神经综述：急性缺血性卒中静脉溶栓及血管内治疗研究进展

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脑卒中是我国居民死亡或致残的首要病因，其中缺血性卒中约占80％，急性期的治疗对脑卒中患者的预后极为重要。国内外指南均推荐在患者发病4.5h内采用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓为治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首选方法。然而经循证医学证实，能在时间窗内到达医院并具备溶栓适应证的患者非常有限，且大血管闭塞性脑卒中在静脉溶栓后能实现血管再通的比例偏低。在此背景下，近年来多模式血管再通方法应运而生。我们针对AIS血管再通治疗的研究进展进行综述，旨在提高临床医师对该治疗方法的认识，以利于对AIS患者进行个体化治疗。

一、静脉溶栓

1995年，美国国立神经病与卒中研究院（the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）报道，当溶栓的治疗时间窗为3h时，在卒中发病3个月时，每治疗100例患者，溶栓组比安慰剂组可以多出32例临床良好结局，65例结局相同，3例加重，故净获益患者较安慰剂组多出29例，表明在发病3h内行rt-PA溶栓治疗是安全有效的。1996年，rt-PA溶栓治疗获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准。同年美国卒中学会/美国心脏病学会将急性脑卒中发病3h内行rt-PA静脉溶栓治疗首次写入指南，从此rt-PA静脉溶栓治疗AIS正式登上历史舞台。但是3h的时间窗限制了静脉溶栓在临床上的广泛应用，因此，扩大时间窗成为了溶栓治疗的研究热点。2008年，欧洲急性卒中协作研究III（the European Cooperative Acute Stroke Study III，ECASS III）证实3-4.5h内采用rt-PA静脉溶栓治疗是安全可行的，并且可以改善患者的预后。2008年，EPITHET研究利用磁共振增强灌注成像与弥散加权成像不匹配的影像学技术对发病3-6h的患者进行筛选后给予rt-PA静脉溶栓治疗，结果提示，虽然治疗后患者脑梗死的体积变化无明显差异，但rt-PA组再灌注率较高，且再灌注显著改善临床转归。2009年，欧美国家卒中指南很快将内容进行了更新，推荐将rt-PA静脉溶栓治疗的时间窗从3h延长至4.5h。但是 2010年纳入的NINDS、ECASS、ATLANTIS和平面回波成像评估的静脉溶栓汇总分析显示：基于临床和CT平扫选择的发病时间超过4.5h的AIS患者，rt-PA静脉溶栓的危害超过获益。2012年，第三次国际卒中试验（the third International Stroke Trial，IST-3）收集发病在6h内的3035例AIS患者，与以往试验不同的是，该研究有53％的患者大于80岁，合并心房颤动、小卒中患者的比例均比既往研究高。 该研究结果表明，尽管AIS发病后6h内静脉给予rt-PA治疗，患者7d内的死亡率较高，但随访6个月时患者的死亡率与安慰剂组相比无明显差异，且6h内静脉溶栓组有更好的预后，且在≥80岁患者中这种获益并未消失。根据以上研究结果，可以看出rt-PA在卒中发病最初的3h内效果最佳，但并没有足够的证据可以证明发病3h后的治疗窗对患者没有益处。IST- 3试验结果提示对老年患者和6h内卒中患者给予rt-PA静脉溶栓治疗尽管可能会带来早期危害，但可以改善患者的功能预后，并且不增加死亡率。这一结果进一步明确了发病3h内行rt-PA溶栓的效果，但将时间窗扩展到4.5-6h尚缺乏充分的临床证据，且存在危害超过获益的可能，所以未能影响指南的修订。2013年，Levine等针对NINDS及其他相关试验进行综述，提出只要存在持续的神经系统缺损体征，并且可能有潜在的致残风险，无论严重程度或症状是否逐渐改善均应接受静脉溶栓。基于以上循证证据，目前AIS静脉溶栓指南均一致推荐，对AIS发病3h内（I级推荐，A级证据）和3-4.5（I级推荐，B级证据）的患者，应按照适应证和禁忌证严格筛选，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。

2016年发表的ENCHANTED试验（ Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study）比较AIS发作4.5h内进行rt-PA标准剂量（0.9mg/kg）和低剂量（0.6mg/kg）治疗的疗效差别。 结果显示低剂量rt-PA组发生严重症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）的患者比例是标准剂量组的一半，7d时死亡率更低，但这种获益被残疾率增加所抵消。由此得知，如果首先考虑将早期危害降至最低，应该使用低剂量rt-PA治疗，特别是在有脑出血高危风险的患者中，但标准剂量rt-PA治疗似乎能够提供更高的恢复可能。

目前很多学者认为，应用影像学检查来评估患者是否可以从静脉溶栓治疗中获益比利用发病时间来判断更为有效，而且能提高患者的静脉溶栓率。尤其对于那些发病时间并不明确的患者，影像学检查显得更为重要。

二、动脉溶栓

1990年，AIS动脉内治疗急性脑栓塞的Prolyse溶栓试验（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II，PROACT-II）在汲取PROACT-I试验的经验后，纳入180例发病6h内的大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）水平段M1或岛叶段M2闭塞的患者，比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓与单纯肝素动脉注射的安全性及有效性。结果显示，试验组3个月良好神经功能预后[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）0-2分]的发生率及MCA的再通率均明显高于对照组，但试验组24h内sICH的发生率也高于对照组。该试验结果提示动脉溶栓患者的临床功能预后更好，但会增加出血风险。2007年，MCA栓塞局部纤溶干预试验（Middle cerebral artery Embolism Local fibrinolytic intervention Trial，MELT）纳入114例急性MCA（M1或M2）梗死患者，比较了在发病6h内动脉溶栓组使用尿激酶12万-60万IU治疗与常规治疗组之间的疗效差异，结果提示试验组3个月良好神经功能预后比例较对照组高，但差异无统计学意义，且总体治疗效果及sICH的发生率与PROACT-II试验结果一致。

基于以上研究结果，目前AIS动脉溶栓指南推荐，可以在足量静脉溶栓的基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓（IIa类推荐，B级证据）。对于发病6h内MCA供血区的AIS，当不适合对患者行静脉溶栓或静脉溶栓无效且无法实施机械取栓时，可严格筛选患者后实施动脉溶栓（I类推荐，B级证据）。针对急性后循环动脉闭塞患者，动脉溶栓时间窗可延长至24h（IIb类推荐，C级证据）。

三、动脉联合静脉溶栓

1999年，卒中急诊管理试验（Emergency Management of Stroke，EMS）纳入35例发病在3h内的AIS患者，比较发病3h内静脉溶栓联合动脉局部rt-PA溶栓与安慰剂联合动脉溶栓的疗效差别，结果显示静脉联合动脉溶栓更易使血管再通。2001年，卒中介入治疗试验（Interventional Management Study I，IMS I）纳入80例发病3h内美国国立卫生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥10分的AIS患者，探讨静脉联合动脉溶栓的可行性和安全性，将数据与NINDS研究结果进行比较，结果显示联合溶栓组 3个月的死亡率较NINDS试验中静脉溶栓患者低，但差异无统计学意义，sICH与NINDS试验静脉溶栓相似，提示静动脉联合溶栓可能是安全可行的。2007年，IMS II试验研究方案与IMSI一样，入组81例发病3h内NIHSS≥10分的AIS患者，只是特别采用EKOS导管，同样将低剂量（0.6mg/kg）静脉注射rt-PA联合动脉溶栓治疗的有效性和安全性与NINDS试验的研究结果进行对比，结果显示试验组在3个月良好神经功能预后患者的比例更多，虽有较高的sICH比例，但死亡率较低，提示采用EKOS导管静动脉联合溶栓可能是安全可行的。