羟氯喹的三生三世：从抗疟药到免疫抑制剂的华丽转身

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羟氯喹与氯喹、奎宁同属喹啉类衍生物，是一种很好用的抗疟药。

抗疟药最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮，印第安人把这种树称为“生命之树”。传闻1630年秘鲁总督之妻Chinchon伯爵夫人突然患上一种原因不明的发热性疾病，无药可医之时印加人用一种神奇的树皮粉治愈了她。

金鸡纳树

1820年，法国著名药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁，使得奎宁成为治疗发热性疾病的首选药物¹。

第二次世界大战期间，..军队占领了爪哇岛，使世界失去了天然奎宁的供应，科学家们便开发出一种化学合成的抗疟制剂——“美国米帕林”。此后，这个药被用为西南太平洋士兵预防疟疾的指定药物。

美国米帕林

但是，奎宁没有一劳永逸的完胜疟疾，在和药物的对抗中，疟原虫逐渐对奎宁产生了抗药性。

1934年德国科学家Hans Andersag合成了氯喹¹，因其相比奎宁更加安全有效，因此广泛用于治疗和预防疟疾。但关于禽流感动物研究发现氯喹在发挥治疗作用的同时伴随着很强的毒副作用。

于是1944年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹，治疗作用与氯喹相近，但毒副作用显著减少¹。它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。 

氯喹和羟氯喹

羟氯喹作为临床治疗风湿免疫病的基础药物，在多种风湿性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等方面具有良好的安全性和可靠的疗效。

作为一种抗疟药，羟氯喹为何会用于治疗风湿病呢？

不得不说，很多时候奇迹总是来自于一个不经意的发现。

1894年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生偶然发现，奎宁可以显著缓解盘状红斑狼疮(DLE)患者的症状¹。

二战期间，为了防止士兵遭受疟疾侵害，降低部队战斗力，于是大量使用米帕林防治疟疾。让人想不到的是，患有风湿病的士兵在使用米帕林后，他们的皮疹和关节炎有了明显的改善。这时科学家意识到可以用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病，开始进行系统的研究。

1941年，Prokoptochouk和Birt采用米帕林300mg/d治疗盘状红斑狼疮35例，取得成功。此后随着医学的发展，科学家合成了更有效的氯喹，抗疟药正式用于治疗风湿性疾病。

但是，所有的传奇都是跌宕起伏的。由于没有对药物使用剂量的安全范围进行试验和摸索，氯喹的使用剂量过大，是治疗疟疾的十数倍，随即而来的是严重的药物不良反应——部分病人出现眼底疾患，甚至失明。