全面解析药物诱发的结节病样反应

DISR定义为系统性肉芽肿组织反应，无法与结节病进行区分，发生于开始用药时的短暂相关。迄今为止，尚无临床表现可以区分DISR与结节病，两者均与肺门淋巴结肿大、皮肤病变、葡萄膜炎、高钙血症、肉芽肿性浸润、18F-氟脱氧葡萄糖行正电子发射计算机断层扫描(FD G-PET)摄取增加。

组织病理学上，DISR肉芽肿完全类似于肉瘤性肉芽肿，伴有淋巴细胞包围的非干酪状巨细胞上皮样肉芽肿，偶有双折射异物、邵曼小体(Schaumann bodies)、星状小体(asteroid bodies)。

表1中显示了与DISR明显相关的药物。

免疫检查点抑制剂

检查点抑制剂（ICI）是新一类抗肿瘤制剂，通过阻断 T 细胞上表达的抑制性受体及相关配体的相互作用，调节机体正常的免疫细胞活性来提高抗肿瘤作用。

ICI不仅增强抗肿瘤活性，还刺激免疫系统，导致免疫相关不良事件（irAE）。如免疫性血小板减少症、Sjogren综合征、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、银屑病性关节炎和DISR。

肺和皮肤是ICI相关的DISR最常见的受累器官。ICI相关的DISR常见的肺部表现包括胸部淋巴结肿大、肺结节、肺炎，以及胸腔积液（不常见）。.

PD-1和PDL-1检查点抑制剂报告的DISR罕见。

TNF-α 抑制剂

TNF-α在结节性肉芽肿的形成和维持中发挥重要作用。因此，考虑TNF-α治疗结节病是合理的。有趣的是，虽然数据支持使用TNF-α 抑制剂治疗结节病，但矛盾的是，已经报道了TNF-α拮抗剂诱导的DISR。TNF-α拮抗剂诱导的DISR最常见于依那西普，但任何TNF-α 抑制剂均可出现。TNF-α相关的DISR发生于初始药物治疗后的24个月（平均时间）。60％的TNF-α相关DISR患者需要进行抗结节病治疗。

干扰素

干扰素（IFN）是一组细胞因子，已广泛用于治疗各种慢性疾病和癌症。与IFN-β相比，DISR通常与IFN-α的相关性更高。尚无IFN-γ诱导的DISR病例报道。

目前，在英国文献中发表了99例病例，描述了IFN-α治疗后发生的结节病。IFN-α最常用于治疗丙型肝炎和慢性白血病。IFN-α治疗相关的DISR最常报告的受累器官是肺和纵隔淋巴结（70%）以及皮肤（60%）。

在治疗开始后的6周至104周检测到IFN-α诱导的DISR，并且在许多情况下，皮肤病变是首个器官表现。

尽管IFN诱导的DISR通常随着干扰素治疗的中断而自发消退，但已经报道了IFN持续治疗期间IFN诱导的DISR缓解的病例。这表明IFN可能引发DISR，但在其维持治疗中并无显著作用。在INF诱导的DISR的严重病例中很少进行全身糖皮质激素治疗。

IFN-β很少与DISR相关，仅报告了9例。诊断的DISR是在IFN-β治疗开始后5个月至10年内出现。

抗逆转录病毒药物（ART）

ART诱导的DISR是在人免疫病毒（HIV）感染患者中发生的免疫重建炎症综合征（IRIS）反应。ART增加CD4细胞的数量和功能，这可能诱导对特定抗原的肉芽肿反应，导致DISR。

一般来说，DISR通常会自发地或随着药物的停用而消退。DISR可能会出现最小甚至没有任何症状。由于这些原因，临床医生应权衡继续使用相关药物与DISR严重程度的获益。

若药物具有显著获益并且DISR的作用很小，则可以继续用药。如果药物有获益，但DISR引起明显症状，可考虑使用糖皮质激素或其他抗结节病治疗方法。

在ICI诱导的DISR的情况下，irAE可能与有效的抗肿瘤反应相关，因此将成为继续ICI治疗的动力。

文献：Chopra A,Nautiyal A,et al.Drug-Induced Sarcoidosis-Like Reactions.Chest.2018,154(3):664-677.