病例分享 | 陆舜传授：肺腺癌患者奥希替尼耐药后的“回转”

病例回首

女性，42岁，被诊断为IV期肺腺癌，并发生脑转移和骨转移。因为检测到外显子19缺失EGFR敏感突变，起头离别使用厄洛替尼、化疗和奥希替尼作为一线、二线和三线治疗（图1）。

图1. 患者治疗史

奥希替尼治疗进展后，对FFPE样本和血浆ctDNA样本进行靶向捕捉测序发现EGFR 19外显子缺失突变和EGFR C797S突变，与EGFR T790M突变不在统一条染色体上（反式构型）。患者起头使用吉非替尼（250 mg qd）+奥希替尼（80 mg qd）结合治疗，因为该患者对吉非替尼不耐受，两个月后转换为厄洛替尼（150 mg qn）+奥希替尼（80 mg qd）结合治疗方案。此外，结合治疗时代还赐与患者贝伐珠单抗治疗（7.5mg / kg Q3W）。之后临床症状好比咳嗽、呼吸难题显着缓解，影像学显露肺部病灶部门缓解，肺泡隔变薄，胸腔积液削减（图2）。

图2. 患者影像学究竟

结合治疗四个月后反复液体活检仅发现19外显子缺失突变。因为胸痛和呼吸难题复诊，CT扫描显露肺部病灶增大、肺结节增加和胸腔积液增加，PFS持续了8个月（图2）。对胸腔积液和血样再次活检显露EGFR C797S和T790M突变以及19外显子缺失突变。值得注重的是，此次检测发现，C797S突变与T790M位于统一染色体（顺式构型）（图3）。

图3. 第一代和第三代结合治疗前后患者的C797S/T790M构型

病例商议

近期有两个报道显露，存在19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变的肺腺癌对第一代EGFR TKI+第三代EGFR TKI结合治疗敏感。这两个病例离别在结合治疗后一个月和三个月敏捷进展。本病例申报显露，1例19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变肺腺癌患者对第一代+第三代EGFR TKI结合治疗应答较持久，在T790M突变/顺式C797S突变显现之前PFS持续了8个月。该病例提醒，第一代+第三代EGFR TKI或者是这部门患者有效或较好的治疗方案。

 一样认为，EGFR C797S经由消弭奥希替尼与EGFR突变的共价连系来介导耐药性，在临床前研究和临床研究中，C797S与T790M的等位基因的相关性具有主要的治疗意义。C797S与T790M最常见的关系为顺式构型（98％），其对第一代+第三代结合治疗耐药，而C797S和T790M反式构型很少发生（2％），但或者对第一代+第三代结合治疗应答。

贝伐珠单抗或者改变肿瘤血管生理学而导致肿瘤细胞对药物的摄取，提醒EGFR TKI结合贝伐珠单抗或者耽误患者PFS。此外，临床前研究显露，布加替尼结合EGFR TKI可战胜顺式C797S / T790M耐药。尚有临床研究进一步支撑布加替尼在顺式C797S / T790M患者中感化。是以，布加替尼结合治疗方案在这类患者中具有潜在治疗意义。

参考文献：

J Thorac Oncol. 2019 May 7. pii: S1556-0864(19)30317-X. doi: 10.1016/j.jtho.2019.04.020.[Epub ahead of print] Durable clinical response of lung adenocarcinoma harboring EGFR 19Del/T790M/in trans-C797Sto combination therapy of first- and third-generation EGFR TKIs.