号外！号外|王福俤团队合作揭示铁离子调控B细胞增殖及体液免疫重大新机制

2019-07-04 05:56:02

科研新发现

[本文来自：www.ii77.com]

近日，《Nature Communications》在线揭橥了浙江大学医学院与中国科学院上海营养与健康所等研究团队合作完成的题为“Iron-dependent Histone 3 Lysine 9 Demethylation Controls B CellProliferation and Humoral Immune Responses”的研究论文[1]。该功效揭示了铁离子依靠的组卵白H3K9去甲基化在B细胞增殖与体液免疫功能中的主要感化及分子机制；为人群补铁强化提高疫苗接种珍爱效应供应了主要理论依据。

[转载出处：www.ii77.com]

【论文首页】

‍

B细胞是体液免疫的焦点介导者。成熟B细胞同时表达B细胞受体（B cell antigen receptor, BCR）和Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）[2]。静息成熟B细胞在履历抗原刺激后履历多次的增殖后能够分化为浆细胞，个中浆细胞（Plasma cells, PCs)就是B细胞介导体液免疫的效应细胞，它们能够经由排泄病原体特异性的抗体来中和病原体，从而达到覆灭病原体传染的目的[3]。

‍

微量元素与人体健康互相关注，个中铁离子对于细胞和有机体的很多根基代谢过程和生化运动是必弗成少的。临床上缺铁病人经常会陪伴着免疫力低下，易传染的表征，然则却不清楚其背后的科学机制。已有研究显露铁在机体抗击微生物传染中施展主要感化，缺铁还能够导致NK细胞功能缺陷，影响淋巴细胞排泄白介素2的能力等[4]；还有人群研究提醒铁缺乏人群的疫苗抗体滴度显着低于健康对照人群[5]），然则关于铁在B细胞功能和体液免疫回响中感化的相关研究尚不明确。

在真核细胞中，细胞外的游离铁以三价铁的形式存在并连系到铁的载体转铁卵白（Transferrin， Tf）上形成Tf-Fe3+复合物，连系到细胞外观的转铁卵白受体上后被细胞经由受体介导的内吞感化摄入细胞内，在内涵体中三价铁从转铁卵白上被释放出来后必需先被金属还原酶STEAP3从三价铁还原成二价铁，然后才能经由二价金属转运卵白DMT1或TRPML1通道进入细胞质被细胞行使[6-9]。

细胞铁代谢模式图

为评估人体铁代谢状况与疫苗抗体回响之间的相关性，研究人员对免疫麻疹疫苗（Measles Vaccine, MV）人群的MV特异性免疫球卵白（IgG）抗体效价、血清铁水平宁转铁卵白饱和度进行了检测并统计剖析。究竟表明，MV特异性IgG抗体回响滴度与血清铁指标存在显著正相关，提醒铁状况与人体体液免疫回响亲切相关；铁缺乏或低铁或者是人体体液免疫降低的主要原因。该研究人群样本获得浙江省疾病预防掌握中心科研团队的合作支撑。

人群MV抗体滴度与机体铁代谢指标关系剖析

为明确铁与体液免疫关系特征及分子机制，研究团队构建系列缺铁小鼠模型睁开深入索求。炊事性缺铁的小鼠示意出外周脾脏成熟B细胞显著削减，而且缺铁小鼠免疫T细胞依靠（T cell-dependent, TD）抗原或许T细胞非依靠（T cell-independent, TI）抗原后，抗原特异性抗体回响都显著削弱、生发中心（Germinal center, GC）形成显著缺陷；而金属还原酶Steap3缺失（基因敲除）的小鼠也呈现和缺铁小鼠相似的外周脾脏成熟B细胞显著削减以及抗原特异性免疫回响缺陷的表型。金属还原酶Steap3基因敲除小鼠显现小细胞缺铁性贫血的典型特征[6, 9]。

炊事低铁减弱小鼠T细胞依靠和不依靠的体液免疫回响

接下来，在细胞培育模型开展了缺铁是否影响B细胞功能的系列实验。细胞培育缺铁前提下，anti-IgM（BCR）或LPS（TLR4）刺激诱导的B细胞增殖与浆细胞形成几乎被完全按捺，但B细胞的存活则不受缺铁影响。而增补外源铁离子（Fe3+，FAC）则能够完全逆转缺铁B细胞的增殖回响缺陷。

流式实验发现铁调控B细胞增殖

为了索求铁离子对B细胞增殖的调控分子机制，研究人员经由对小鼠原代B细胞样本开展了Micro-array检测，剖析发现铁离子是经由影响BCR与TLR旌旗对Cyclin E1的诱导表达实现对B细胞增殖与细胞周期的调控。而且这种调控是选择性的，因为与此同时调控B细胞增殖S期进入另一要害周期卵白Cyclin D2以及B细胞存活要害基因Bcl-xL的诱导表达则完全不受缺铁影响。

转录组学剖析发现铁影响B细胞的细胞周期通路

那么铁离子是若何实现对Cyclin E1的诱导表达调控的呢？进一步的系列实验，确认 B细胞对Cyclin E1诱导表达的调控是经由JmjC家眷的去甲基化酶介导的。ChIP-seq究竟显露，正常B细胞在BCR或TLR刺激后会引起Cyclin E1启动子区域的H3K9去甲基化，从而导致Cyclin E1被转录激活。而缺铁会导致JmjC酶活受到按捺，因而Cyclin E1的H3K9me3/2润饰无法被去除，导致了Cyclin E1基因受到转录按捺。

染色质共沉淀测序发现铁缺乏上调细胞周期基因CyclinE1启动子区域组卵白甲基化水平

该功效揭示了微量元素铁经由JmjC去甲基化酶介导的组卵白H3K9去甲基化润饰调控要害细胞周期卵白Cyclin E1诱导，从而调控BCR与TLR旌旗激活引起的B细胞增殖与浆细胞分化，最终影响体液免疫功能；为人群补铁强化疫苗接种供应了科学依据。

浙江大学医学院/民众卫生学院博士后吴谦与中国科学院蒋宇航博士、李翠峰博士分享配合第一作者；王福俤传授与张笑人传授为本文配合通信作者。此项研究受到国度重点研发规划、国度天然科学基金以及浙江省天然科学基金等经费的支撑。

-参考文献-

1. Yuhang Jiang#, Cuifeng Li#, Qian Wu#, Peng An, Laiquan Huang, Jia Wang, Chen Chen, Xi Chen, Fan Zhang, Li Ma, Sanhong Liu, Hanqing He, Shuyun Xie, Yangbai Sun, Hanshao Liu, Yu Zhan, Yu Tao, Zhi Liu, Xiaohua Sun, Yiming Hu, Qi Wang, Deji Ye1, Jie Zhang1, Shanhua Zou, Ying Wang, Gang Wei, Yongzhong Liu, Yufang Shi, Y. Eugene Chin, Yongqiang Hao, Fudi Wang*, Xiaoren Zhang*. Iron-dependent Histone 3 Lysine 9 Demethylation Controls B Cell Proliferation and Humoral Immune Responses. Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-019-11002-5

2.Rawlings, D.J., Schwartz, M.A., Jackson, S.W. & Meyer-Bahlburg, A. Integration of B cell responses through Toll-like receptors and antigen receptors. Nature reviews. Immunology 12, 282-294 (2012).

3.Nutt, S.L., Hodgkin, P.D., Tarlinton, D.M. & Corcoran, L.M. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nature reviews. Immunology 15, 160-171 (2015).

4.Ganz, T. & Nemeth, E. Iron homeostasis in host defence and inflammation. Nature Reviews. Immunology 15, 500-510 (2015).

5.Ekiz, C., Agaoglu, L., Karakas, Z., Gurel, N. & Yalcin, I. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system. Hematol J 5, 579-583 (2005).

6.Ohgami, R.S. et al. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. Nature Genetics 37, 1264-1269 (2005).

7.Zhang, F. et al. Metalloreductase Steap3 coordinates the regulation of iron homeostasis and inflammatory responses. Haematologica 97, 1826-1835 (2012).

8.Dong, X.P. et al. The type IV mucolipidosis-associated protein TRPML1 is an endolysosomal iron release channel. Nature 455, 992-U978 (2008).

9.Wang, J. et al. Advances in iron homeostasis and ferromagnetic nanoparticles. Chinese Science Bulletin 64, 788-801 (2018).

10.Ohgami, R.S. et al. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. Nature Genetics 37, 1264-1269 (2005).

上一篇：仿制药、原研药、国产药、进口药质量一样吗？专家告诉你有啥区别！
下一篇：一文读懂痛风检查报告单

号外！号外|王福俤团队合作揭示铁离子调控B细胞增殖及体液免疫重大新机制

热门文章

小编推荐