柳叶刀重磅meta分析：32种口服抗精神病药的相对疗效及耐受性 | 研究速递

[原创文章：www.ii77.com]

[本文来自：www.ii77.com]

医脉通编译，未经授权请勿转载。

抗神经病药是精神盘据症的首要治疗手段。各类抗神经病药的受体效应不尽沟通，导致疗效及平安性在理论上存在差别。是以，有需要针对分歧类型（如首发、多次发生、难治性）精神盘据症患者群体商量抗神经病药的相对疗效及耐受性，以指导临床实践。

2013年，Leucht S等在《柳叶刀》揭橥meta剖析，对照了15种抗神经病药治疗精神盘据症的相对疗效及耐受性，共纳入了212项随机对照研究，评估了7项转归指标。然而，该meta剖析并未充裕评估全球好多区域（尤其是低收入国度）使用普遍的第一代抗神经病药，以及近年来上市的第二代抗神经病药依匹哌唑及卡利拉嗪。

在这一配景下，德国慕尼黑大学Maximilian Huhn及其合作者开展了一项网状meta剖析，对2013年的meta剖析进行了扩展，共纳入402项随机对照研究，针对17个疗效及平安性转归评估了32种获批上市的口服抗神经病药用于多次发生精神盘据症成年患者的相对疗效及耐受性。本项研究于7月11日在线揭橥于《柳叶刀》（影响因子 59.102）。

本项meta剖析笼盖了欧洲或美国核准上市的悉数第二代抗神经病药，并基于一项针对50名国际专家的调研纳入了部门第一代抗神经病药，如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、硫利达嗪等。本项剖析未考虑长效及速效肌肉打针剂型，因为这些剂型今朝仍首要用于预防复发或掌握急症。剂量方面，本项剖析纳入了悉数天真剂量研究，以及将最高介绍剂量作为方针剂量的固定剂量研究。

研究者针对Embase、MEDLINE、PsycINFO、PubMed、BIOSIS、Cochrane对照研究..中心（CENTRAL）、WHO国际临床研究....及ClinicalTrials.gov进行了系统检索，方针为2019年1月8日前收录的商量上述抗神经病药治疗精神盘据症及相关障碍（如盘据感情性障碍）急性期症状的揭橥或未揭橥的抚慰剂对照研究及头仇人对照研究；针对难治性、首发、以阴性/抑郁症状为主或共病显著躯体疾病患者的研究及复发预防研究均被清扫在外。此外，针对主观指标（如总体症状改善），本项剖析仅纳入双盲研究数据；针对客观指标，开放标签研究也被纳入在内。

研究首要转归为基于尺度化量表的精神盘据症总体症状的改善，如PANSS、BPRS等。次要转归包罗全因停药率、治疗无效所致停药率、有效率、阳性/阴性/抑郁症状改善、生活质量、社会功能等。副感化方面，研究存眷了使用抗帕金森药（作为锥体外系回响指标）、默坐不克、体重增加（绝对值及增加≥7%的患者比例）、催乳素水平、镇静/嗜睡、QTc间期耽误幅度及至少一种抗胆碱能副感化。

研究者在多层贝叶斯模型中对相关药物之间的直接及间接对照进行了网状meta剖析，针对二分变量（若有效 vs. 无效）使用风险比（RR）评估，针对一连变量（如量表减分）使用尺度化均数差（SMD）评估。研究具体设计及统计学方式详留情文。研究资金供应者未介入研究设计、数据收集、数据剖析、数据解读及撰写。

研究者从54 417条题录中筛选出402项相符入组尺度的研究，共53 463名患者。这些受试者平均岁数37.40岁（SD 5.96），男性56%，平均病程11.90年（SD 5.19）。92项（23%）研究被评定为高偏倚风险。

▲ 证据质量：绿色，高；蓝色，中；灰色，低；红色，极低

▲ 抗神经病药：AMI, 氨磺必利；ARI, 阿立哌唑；ASE, 阿塞那平；BRE, 依匹哌唑；CAR, 卡利拉嗪；CLO, 氯氮平；CPX, 氯哌噻吨；CPZ, 氯丙嗪；FLU, 氟奋乃静；FPX, 氟哌噻吨；HAL, 氟哌啶醇；ILO, 伊潘立酮；LEV, 左美丙嗪；LOX, 洛沙平；LUR, 鲁拉西酮；MOL, 吗茚酮；OLA, 奥氮平；PAL, 帕利哌酮；PBO, 抚慰剂；PEN, 五氟利多；PERA, 培拉嗪；PERPH, 奋乃静；PIM, 匹莫齐特；QUE, 喹硫平；RIS, 利培酮；SER, 舍吲哚；SUL, 舒必利；THIOR, 硫利达嗪；THIOT, 替沃噻吨；TRIFLU, 三氟拉嗪；ZIP, 齐拉西酮；ZOT, 佐替平；ZUC, 珠氯噻醇

（点击图片可放大，下同）

图1 丛林图：总体症状（A）、阳性症状（B）、阴性症状（C）、抑郁症状（D）的改善；左，抗神经病药更优；右，抚慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）

首要转归：总体症状改善

218项（54%）研究供应了可用数据，共40 815人（76%），涉及悉数32种抗神经病药。

如图1（A），个中26种（81%）抗神经病药的疗效显著优于抚慰剂，SMD从氯氮平的-0.89到依匹哌唑的-0.26不等。氯氮平、氨磺必利、佐替平、奥氮平、利培酮的疗效显著优于其他好多药物。其他药物之间的差别遍及较小或非常不确定。

次要转归：阳性症状改善

117项（29%）研究供应了可用数据，共31 179人（58%），涉及21种抗神经病药。

如图1（B），个中17种（81%）抗神经病药的疗效显著优于抚慰剂，SMD从氨磺必利的-0.69到依匹哌唑的-0.17不等。氨磺必利、利培酮、奥氮平、帕利哌酮及氟哌啶醇的疗效显著优于其他好多药物。

次要转归：阴性症状改善

132项（33%）研究供应了可用数据，共32 015人（60%），涉及21种抗神经病药。

如图1（C），个中18种（86%）抗神经病药的疗效显著优于抚慰剂，SMD从氯氮平的-0.62到伊潘立酮的-0.22不等。氯氮平、氨磺必利、奥氮平，以及佐替平、利培酮（后两者优势相对较小）的疗效显著优于其他好多药物。其他药物之间的差别存在不确定性。

次要转归：抑郁症状改善

89项（22%）研究供应了可用数据，共19 683人（37%），涉及28种抗神经病药。

如图1（D），个中14种（50%）抗神经病药的疗效显著优于抚慰剂，SMD从舒必利的-0.90到依匹哌唑的-0.16不等。舒必利、氯氮平、氨磺必利、奥氮平的疗效显著优于其他好多药物，但置信区间（CI）较宽。

次要转归：生活质量

10项（3%）研究供应了可用数据，共3 341人（6%），涉及8种抗神经病药。

配对meta剖析显露，个中5种抗神经病药的示意显著优于抚慰剂，SMD从阿立哌唑的-0.49到帕利哌酮的-0.18不等。

图1 丛林图：社会功能（E）、全因停药率（F）；左，抗神经病药更优；右，抚慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）

次要转归：社会功能

16项（4%）研究供应了可用数据，共4 370人（8%），涉及12种抗神经病药。

如图1（E），基于相对较少的研究，硫利达嗪、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、鲁拉西酮及依匹哌唑的示意显著优于抚慰剂，SMD从硫利达嗪的-0.69到依匹哌唑的-0.25不等。

次要转归：有效率

192项研究供应了可用数据，共35 115人，涉及31种抗神经病药。

个中，个中29种（94%）抗神经病药的有效率显著高于抚慰剂，RR从硫利达嗪的2.16到依匹哌唑的1.11不等。

次要转归：全因停药率及治疗无效停药率

226项（56%）研究供应了可用数据，共42 672人（80%），涉及悉数32种抗神经病药。

如图1（F），个中20种（63%）抗神经病药的全因停药率显著低于抚慰剂，RR从氯哌噻吨的0.52到氟哌啶醇的0.90不等。

治疗无效停药率的究竟与首要转归（即总体症状改善）的究竟相当。

图2 丛林图：体重增加（A）、使用抗帕金森药（B）、默坐不克（C）、催乳素升高（D）；左，抗神经病药更优；右，抚慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）

次要转归：体重增加

116项（29%）研究供应了可用数据，共28 317人（53%），涉及26种抗神经病药。

如图2（A），个中12种（46%）抗神经病药所致体重增加显著跨越抚慰剂，绝对值从氟哌啶醇的0.54kg到佐替平的3.21kg不等。佐替平、奥氮平及舍吲哚所导致的体重增加显著跨越其他好多药物。体重增加≥7%的受试者比例与体重增加绝对值的究竟雷同。

次要转归：使用抗帕金森药物

136项（34%）研究供应了可用数据，共24 911人（47%），涉及悉数32种抗神经病药。

如图2（B），个中21种（66%）抗神经病药与抗帕金森药物使用增加显著相关，RR从帕利哌酮的1.61到匹莫齐特的6.14不等。以下药物的示意显著优于氟哌啶醇（排名靠前者更优）：氯氮平，培拉嗪（perazine），舍吲哚，抚慰剂，奥氮平，喹硫平，阿塞那平，阿立哌唑，硫利达嗪，氨磺必利，伊潘立酮，依匹哌唑，帕利哌酮，齐拉西酮，利培酮，鲁拉西酮，佐替平，氯丙嗪。

次要转归：默坐不克

116项（29%）研究供应了可用数据，共25 783人（48%），涉及30种抗神经病药。

如图2（C），个中20种（67%）抗神经病药与默坐不克申报率升高显著相关，RR从阿立哌唑的1.95到珠氯噻醇的23.81不等。

次要转归：催乳素水平

90项（22%）研究供应了可用数据，共21 569人（40%）。

如图2（D），奥氮平、阿塞那平、鲁拉西酮、舍吲哚、氟哌啶醇、氨磺必利、利培酮及帕利哌酮均与催乳素水平升高显著相关，平均升高4.47-48.51 ng/mL。好多抗神经病药的催乳素数据弗成用。

图2 丛林图：QTc间期耽误（E）、镇静（F）、至少一种抗胆碱能副感化（G）；左，抗神经病药更优；右，抚慰剂更优（Huhn M, et al. 2019）

次要转归：QTc间期耽误

51项（13%）研究供应了可用数据，共15 467人（29%），涉及14种抗神经病药。

如图2（E），比拟于抚慰剂，个中7种（50%）抗神经病药可导致显著的QTc间期耽误，绝对值从喹硫平的3.43ms到舍吲哚的23.90ms不等。

次要转归：镇静

162项（40%）研究供应了可用数据，共30 770人（58%），涉及悉数32种抗神经病药。

如图2（F），个中18种（56%）抗神经病药导致镇静的风险显著高于抚慰剂，RR从帕利哌酮的1.33到珠氯噻醇的10.20不等。此外，其他大部门抗神经病药也有一些导致镇静的证据。

次要转归：抗胆碱能副感化

134项（33%）研究供应了可用数据，共26 904人（50%），涉及悉数32种抗神经病药。

这一指标或者受到使用抗帕金森药物究竟的影响。如图2（G），利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、伊潘立酮、氯丙嗪、佐替平、硫利达嗪及喹硫平的风险均显著高于抚慰剂，RR1.31到3.89不等。

与大部门转归相关的研究异质性低到中，与使用抗帕金森药相关的研究异质性中到高，与催乳素水平升高相关的研究异质性高。此外，老药研究中的抚慰剂疗效较弱；事实上，抗神经病药研究中的抚慰剂效应在曩昔六十年中逐渐增加，对研究异质性造成了最为显著的影响。调整抚慰剂效应身分后，具体抗神经病药的效应量有所改变，但分歧药物之间的总体疗效排名无显著转变；敏感性剖析也验证了这一发现。

此外，揭橥年份、受试者平均岁数、基线严重度、男性受试者比例、样本量等身分也不显著影响抗神经病药的相对排名，移除高偏倚风险等特别研究的敏感性剖析究竟同样无显著转变。

本项研究是精神盘据症范畴迄今为止规模最大的网状meta剖析，共纳入了402项研究、53 463名受试者；这些受试者被随机分派接管32种分歧抗神经病药或抚慰剂治疗。本项研究较2013年柳叶刀meta剖析有所延展，增加了2种第二代抗神经病药及15种第一代抗神经病药，并补充了10个转归指标。

基于研究发现，研究者认为，分歧抗神经病药的疗效切实存在必然差别，但大部门对照所获得的差别并不凸起。然而，抗神经病药之间的副感化差别则显着得多。上述发现有助于全球精神科医师在其地点国度均衡抗神经病药治疗的收益及风险。

此外，除了考虑抗神经病药在症状、生活质量、社会功能、具体副感化等转归上的差别外，临床工作中还应考虑这些转归对于患者的主要性，患者的躯体问题，以及患者的小我偏好。

文献索引：Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019 Jul 11. pii: S0140-6736(19)31135-3. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3. [Epub ahead of print]

点击「阅读原文」可查察及检索汗青文章。