一周文献必读 | “超级曲线”力证免疫治疗能为晚期肺癌带来长期生存获益！

III期临床研究显露，与多西他赛比拟，纳武利尤单抗治疗经治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者显露出较高的客观缓解率（ORR）、更长的缓解时间和更长的总生存（OS）。该研究旨在评估纳武利尤单抗的历久生存获益，以及治疗应答和疾病掌握对后续生存的影响。 

该研究收集了CheckMate017、057、063和003中纳武利尤单抗用于经治NSCLC患者的研究数据，以评估生存究竟，纳武利尤单抗用于二线或后线治疗的数据也纳入个中，随访时间为4年以上。纳武利尤单抗与多西他赛的对照数据来自III期CheckMate 017和057研究的所有随机患者。凭据6个月时的回响情形进行了界标剖析，以确定界标后的生存究竟。研究清扫了6个月时没有进行放射学肿瘤评估的患者。

在所有四项研究中，664例患者接管了纳武利尤单抗治疗，CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017、CheckMate 057研究平分别有129例、117例、131例和287例患者。纳武利尤单抗的中位治疗持续时间离别为2.7个月、2.3个月、3.2个月和2.6个月。在CheckMate研究的总人群剖析中，最小随访时间为51.6个月，所有接管纳武利尤单抗的中位OS为10.3个月，估计4年总生存率为14%（图1），与PD-L1＜1%患者比拟，PD-L1＞1%患者的4年生存率较高，而鳞状和非鳞状组织学亚型患者的生存率雷同。

估计4年无进展生存（PFS）率为8%，而PD-L1＞1%患者的4年PFS率更高，肿瘤组织学类型对历久PFS率无影响，值得注重的是，CheckMate003是PD-1抗体用于NSCLC患者中随访时间最长的研究，6年OS率为15%。

图1 总人群和CheckMate017 和CheckMate057人群中接管纳武利尤单抗患者的OS

在CheckMate017 和CheckMate057的汇总剖析中，与多西他赛比拟，纳武利尤单抗的中位OS更长，两组的4年OS率离别为14%和4%（图1），在PD-L1＜1%患者中，纳武利尤单抗组和多西他赛组的4年OS率为9%和4%，在PD-L1＞1%患者中，两组4年OS率离别为20%和5%。

在664例接管纳武利尤单抗治疗的患者中，122例显现完全或部门缓解，ORR为18%，个中103例(84%)在6个月时显现应答，这些患者的4年OS率为56%，6个月时疾病不乱患者的4年OS率为19%，而6个月时疾病进展的4年OS率为4%（图2）。

图2  总人群的6个月界标剖析

在122例纳武利尤单抗治疗达到完全或部门缓解的患者中，中位缓解持续时间为19.1个月，从应答起头的中位OS为63.2个月，估计4年OS率为53%。

CheckMate 017和057汇总剖析中，在所有随机患者中，纳武利尤单抗组和多西他赛组离别有66%（280/427）和62%（264/427）患者存活，并在6个月时进行了回响评估。完全或部门缓解患者中，纳武利尤单抗比多西他赛的中位界标后PFS更长，估计4年PFS率离别为38%和0%。完全或部门缓解患者的中位界标后OS离别为未达到和17.1个月，估计4年OS率为58%和12%（图3）。

图3 CheckMate 017和057人群的OS界标剖析。

两组的估计中位缓解持续时间为23.8个月和5.6个月。与多西他赛比拟，对纳武利尤单抗治疗应答的患者具有更长的后续生存，从应答起头的4年OS率离别为54%和13%（图4）。

图4  CheckMate 017和057人群的完全或部门缓解患者的OS剖析 

与多西他赛比拟，晚期NSCLC患者接管纳武利尤单抗能获得较长的持续缓解，与历久生存获益相关。 

免疫治疗是NSCLC治疗范畴的厘革者，跟着免疫治疗单药在二线治疗（阿特珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）及一线治疗（帕博利珠单抗）的应用，以及一线免疫结合治疗也成为尺度治疗方案之一，在不到5年时间里，免疫治疗已成为转移性肺癌治疗的重心地点。

Scott J 和同事发布的文章更新了四项研究关于纳武利尤单抗用于NSCLC二线治疗历久随访的成熟数据。首要发现，纳武利尤单抗二线或后线治疗后的4年OS率为14%，此外值得注重的是，CheckMate 003研究的6年OS率为15%，主要的是，这个发现与KEYNOTE-001的历久随访究竟一致：初治患者的5年OS率为23%，经治患者的5年OS率为16%。

与晚期肺癌的汗青数据及本研究的对照组比拟，4年OS率达到了近15%，比无免疫治疗时代提高了3倍。

而6个月时的客观缓解似乎是展望OS的替代性标记物，客观缓解和进展患者的4年OS率离别为58%和4%，最佳回响后从入组时间、缓解时间或进展时间较量OS时的究竟连结一致。并且与KEYNOTE-001究竟雷同，PD-L1阳性或者是展望因子，与PD-L1阴性患者比拟，PD-L1阳性患者的4年OS率几乎翻倍。

本次汇总剖析还显露，大多数与免疫治疗有关的不良事件发生在第一年，但个中很大部门仍会在第二年显现，而第三年发生的比例较低。                                                                                                    

但今朝还存在的问题是，客观缓解患者的最佳持续时间，免疫搜检点按捺剂治疗的最佳时间。治疗是否应该持续到疾病进展或显现毒性回响?历久客观缓解情形下，是否应该住手治疗?今朝，有多个试验正在索求这些问题。

参考文献：

1. Souquet PJ, Couraud S. Immune checkpoint inhibitors: a game changer for metastatic non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2019 Aug 14. pii: S1470-2045(19)30508-X. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30508-X. [Epub ahead of print]

2. Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al.Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-celllung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019 Aug 14. pii: S1470-2045(19)30407-3. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30407-3. [Epub ahead of print]