ctDNA预测结肠癌复发风险——制定个体化治疗的新机遇

Ⅲ期结肠癌患者的辅助化疗经由肃除最小残留病灶来防止复发。然而,今朝还不克确定哪些患者在完成尺度辅助治疗后仍存在高复发风险。10月17日,《JAMA Oncology》发布了一项原始研究——轮回肿瘤DNA剖析作为Ⅲ期结肠癌复发风险和辅助治疗效益的标记物。医脉通对全文进行编译,分享给读者。

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作者:好好

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研究配景


结直肠癌是全球首要的健康肩负。对于Ⅲ期结肠癌患者,辅助化疗的使用总体上改善了存活率。但无论治疗前或治疗后评估的复发风险若何,我们还不克确定在完成尺度治疗后仍处于高复发风险的患者亚组


肿瘤特异性DNA突变,也称为轮回肿瘤DNA(ctDNA),可在几乎所有晚期结肠癌和很多其他晚期实体瘤患者外周血样本的无细胞成分中检测到。已有研究表明,包罗结肠癌在内的早期肿瘤的手术后ctDNA检测阳性与高复发风险相关。而在任何实体瘤类型中,尚没有研究关于ctDNA检测在辅助治疗完成时的意义,或其检测对于进一步治疗的潜力。


此研究申报了在接管尺度辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者中的相关生物标记物研究究竟。本研究的首要目的是证实术后和化疗后ctDNA检测与复发风险之间的关系。



研究方式


这项澳大利亚多中心人群队列生物标记物研究招募了100例新诊断的Ⅲ期结肠癌患者,规划从2014年11月1日至2017年5月31日进行24周辅助化疗。清扫了在曩昔3年内诊断为另一种恶性肿瘤的患者。平均随访时间为28.9个月(局限为11.6-46.4个月)。从2018年12月10日到2019年6月23日对数据进行了统计剖析。


术后及化疗后采集血浆样本,经由对结肠癌中常见突变的15个基因进行大规模平行测序,确定了个别患者肿瘤中的体细胞突变,设计了个性化的检测方式来量化ctDNA。首要终点是视察ctDNA检测与无复发生存时间。



研究究竟


清扫4例后,96例相符前提的患者相符前提;患者岁数中位数为 64岁(局限,26-82岁);49例(51%)男性患者。在所有96例可评估患者的肿瘤组织中至少判定出1个别细胞突变。在96个手术后样本中有20例患者中(21%)检测到轮回肿瘤DNA;88例化疗后样本中有15个(17%)检测到轮回肿瘤DNA。


图1 临床病理特征与术后ctDNA检测 ,纳入患者及研究设计



术后可检测到ctDNA的患者复发风险增加(HR,3.8;95%CI,2.4-21.0;P<0.001)(图2a)。对于ctDNA阳性的患者,Kaplan-Meier法估量3年RFI为47%(95%CI,24%-68%),而ctDNA阴性的患者RFI为76%(95%CI,61%-86%)。化疗后样本的ctDNA状况与无复发间期(RFI)亲切相关(HR,6.8;95%CI,11.0-157.0;P<0.001)(图2b)。ctDNA阳性患者的3年RFI为30%(95%CI,9%-55%),对化疗后ctDNA阴性者为77%(95%CI,60%-87%)。


在术后ctDNA阳性的患者中,与化疗后ctDNA检测不到的患者比拟,化疗后ctDNA依然阳性与较低的RFI相关(HR,3.7;95%CI,1.1-17.0;P=0.04)(图2c)。


在术后ctDNA阴性的患者中,化疗后ctDNA持续阴性与化疗后ctDNA转阳的患者比拟具有更高的RFI(HR,6.5;95%CI,7.2-642.0;P<0.001)(图2d)。


图2 ctDNA状况与RFI


在单变量剖析中,临床风险组与RFI(HR,2.2;95%CI,1.1-4.5;P=0.04)显著相关,且有T分期(CI,1.9;95%CI,0.9-4.0;P=0.08)和N分期(HR,2.0;95%CI,1.0-4.1;P=0.07)相关的趋势。为了调整单一模型中的多个变量,我们使用了cox比例风险回来模型,个中ctDNA为时变自变量。术后ctDNA状况与RFI的自力相关性最强(HR,7.5;95%CI,3.5-16.1;P<0.001),其次是临床风险(HR,2.5;95%CI,1.3-5.0;P=0.008)。



表1 临床病理变量与多变量剖析



结论和思虑


制订个性化治疗策略,改善Ⅲ期结肠癌患者的预后,是我们追求的方针。肿瘤生物标记物可较影像学加倍实时的回响病情转变,使患者获得加倍实时精准的治疗,所以成长新型生物标记物,或为这一方针供应了时机。本研究的重点即经由视察术后、化疗后ctDNA的转变,以更好地界说患者的复发风险。


与同类研究结论一致,该研究究竟提醒术后ctDNA剖析是Ⅲ期结肠癌的一个有价格的预后指标。术后ctDNA阳性的患者,尽管进行了辅助治疗,但预后较差,估量3年RFI仅为47%,而术后ctDNA阴性的患者为76%(HR,3.8;P<0.001)。这些研究促使了一些化疗时间和强度由术后ctDNA究竟决意的前瞻性的研究,以期改善临床预后。


此外,我们的研究凸起了ctDNA在指导治疗决议方面的潜在临床应用。更具体地说,本文最新数据表明,化疗辅助下ctDNA阳性患者复发的风险显着高于化疗后ctDNA阴性患者(HR,6.8;P<.001)。化疗后ctDNA剖析能够帮我们确定完成尺度辅助治疗但仍处于高复发风险的病人亚群,从而使更多的患者从额外的治疗方案中受益。好比,能够在尺度化疗同时加用其他药物或在尺度化疗完成后零丁给药,亦或许,对ctDNA阳性的高复发风险患者进行更密集的随访。总之,为这种高危人群供应了一个索求其他治疗方式的奇特机会,为制订个性化治疗策略,改善结肠癌预后供应了新的时机。


参考文献:

Tie J,Cohen JD, Wang Y, et al.Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. 2019 Oct 17. 

view. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019;17:2416–2422.


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