长文详解：如何选择抗精神病药​ | 专家视角

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抗神经病药是精神盘据症的首要治疗手段。今朝认为，分歧抗神经病药的疗效存在差别，而副感化谱系差别更大。面临如许的「弹药库」，精神科临床应若何选择最适合具体患者的药物？

一项本月揭橥于Expert Opin Pharmacother.的综述中，美国天普大学Lewis Katz医学院的Justin Faden对选择抗神经病药时需要考虑的身分进行了梳理，并着重强调了治疗依从性（尤其是对于首发患者）的主要性。以下对内容进行概述。

精神盘据症患者的预期寿命较一样人群缩短约15年，心血管疾病在个中饰演着主要脚色。第二代抗神经病药（SGA），以及低效价的第一代抗神经病药（FGA），可诱发代谢杂乱，包罗胰岛素抗击、糖尿病、血脂非常及酮症酸中毒，并或者逐渐成长赤心血管疾病。那么问题来了：精神盘据症患者预期寿命的缩短事实与疾病自身有关，照样药物治疗所致？

一项较新的系统综述及meta剖析中，研究者商量了精神盘据症患者历久灭亡率与使用抗神经病药的相关性。究竟显露，比拟于完全未接管抗神经病药治疗的患者，只要使用过抗神经病药，全因灭亡率即显著降低（汇总风险比[RR] 0.57, p<.001）。今朝认为，尽管历久使用抗神经病药或者带来各类各样的问题，包罗代谢副感化，但抗神经病药治疗总体上利大于弊，风险收益比精巧，不宜剖腹藏珠。

1. 第一代药物，照样第二代药物？

SGA进入临床时，人们认为其疗效及耐受性优于FGA；一些更新的药物，如卡利拉嗪、依匹哌唑、鲁拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮，也被归入SGA队列。有人或者会认为，比拟于FGA，SGA有先天的优势，但事实上支撑这一概念的证据有限，而人们最初对SGA的乐观也逐渐消退。尽量是生活质量指标，对照SGA及FGA的证据也存在辩说；SGA相关锥体外系回响（EPS）及迟发性活动障碍（TD）固然较FGA少见，但也未完全消弭。

一个主要的问题在于，FGA和SGA的分类方式自己即不完美，两组内部的同质性并不高。例如，FGA中的低效价及高效价药物即存在显着差别。大部门对照FGA和SGA的研究所使用的FGA为氟哌啶醇；作为高效价FGA，该药易激发EPS及TD，尤其是高剂量时，影响了此类研究的外推性。分歧的FGA是否具有大略相当的疗效，今朝也不清楚。

另一方面，SGA内部的异质性也很高，如「平」类药物和「酮」类药物即存在显著差别。此外，分歧SGA的临床疗效也有所分歧，如一项纳入了150项随机双盲研究的meta剖析显露，氯氮平、奥氮平、利培酮及氨磺必利的疗效显著优于FGA，而其他SGA则无此优势。

抗神经病药的代谢副感化需要与EPS及TD风险相衡量。总体而言，SGA的代谢副感化风险更高，而活动障碍副感化风险较低，但分歧药物之间差别也较大。选择抗神经病药时应使用「1/N」的方式，即平等对待浩瀚抗神经病药，基于药理学特征选药，而不该仅存眷该药属于FGA照样SGA，并认定SGA必然优于FGA。

2. 疗效

来自meta剖析的大量证据将抗神经病药的疗效分为三等，从高到低依次为：

▲ 氯氮平：一样认为其疗效出众；

▲ 奥氮平、利培酮、氨磺必利：疗效优于FGA及其他大部门SGA；

▲ 其他抗神经病药：疗效大略相当。

一些证据显露，喹硫平宁齐拉西酮的疗效或者不及其他一些SGA，但喹硫平时因为镇静副感化导致剂量不足，这一身分需考虑在内。

阴性症状方面，固然SGA及FGA针对阴性症状的疗效均显著优于抚慰剂，效应量离别为−0.579和−0.531，但若是使用更直观的临床总体印象量表（CGI），上述优势似乎不具有临床意义。换言之，对于临床大夫而言，SGA及FGA治疗阴性症状的结果都不睬想。至于哪些抗神经病药疗效更优，今朝也缺乏充沛的证据。一项药厂赞助的研究中，卡利拉嗪针对阴性症状的疗效优于利培酮，但仍需更多研究加以验证。

此外，在确定药物疗效欠安而预备换药之前，需要确定已足量足疗程治疗；治疗时间或者需要6周，氯氮平则或者需要12周。临床中还应存眷那些搅浑身分，如药物治疗不依从、归并物质滥用、药代/药效动力学非常等。过早停药或者导致多药联用或治疗方案过于复杂，升高副感化肩负及治疗不依从的风险。

3. 耐受性

真实世界中，一种药物要想「治疗有效」，仅有疗效是不敷的，还需要拥有精巧的耐受性，究竟副感化或者影响治疗依从性，造成疗效无从施展。分歧抗神经病药的耐受性差别很大，SGA使用的增加一方面削减了EPS及TD，另一方面也增加了心脏及代谢副感化。今朝看来，抗神经病药的疗效似乎与心血管代谢耐受性呈负相关：氯氮平宁奥氮平均属于疗效超卓的抗神经病药，同时也是代谢副感化较凸起的，这一现象或者与较高的5-HT2c及组胺H1受体亲和力有关。

对于既往未用药的患者，最显著的体重增加常发生于抗神经病药治疗的最初6周。一旦发生这种情形，换用另一种代谢副感化较轻的药物并不克带来显著的体重下降，这也强调了初始选药的主要性。鲁拉西酮及齐拉西酮，随后为阿立哌唑，对体重及血糖的影响最小。齐拉西酮、氨磺必利及舍吲哚诱发QTc间期耽误的风险最高，但氨磺必利总体耐受性较好。利培酮及其活性代谢产品帕利哌酮易导致剂量依靠性EPS，升高催乳素的效应也最强。

如前所述，氟哌啶醇并非FGA的同义词。该药对体重的影响相对较小，但EPS、TD及全因停药的风险很高。并非所有FGA均存在显著的活动障碍风险：CATIE研究中，中等效价FGA诱发活动障碍的风险与研究中的四种SGA无异。有人建议，基于诱发EPS的风险将FGA及SGA从新分类；与之雷同，我们或应考虑基于心血管代谢风险对FGA及SGA从新分类，而一些直接或间接对照抗神经病药的meta剖析或有助于临床选药。

4. 有效性

有效性（Effectiveness）与疗效（Efficacy）并非统一概念。有研究者将至全因停药的时间作为有效性的指标，该指标融合了抗神经病药治疗依从性、疗效及耐受性的成分。

一项meta剖析匹敌神经病药进行了直接及间接的对照，共纳入了53,463名慢性精神盘据症患者。研究者发现，因疗效欠安停药的患者多于因耐受性问题停药的患者。共有20种抗神经病药的全因停药风险低于抚慰剂，个中氨磺必利、奥氮平、帕利哌酮及氯氮平的全因停药率最低，氟哌啶醇最高。

将局限缩窄至抗神经病药之间的直接对照，另一项meta剖析在必然水平上支撑了上述究竟，提醒氯氮平、奥氮平及利培酮优于其他一些SGA，而喹硫平则劣于其他一些SGA。

约50%的精神盘据症患者不克对治疗完全依从；出院后，75%的患者在2年内起头对治疗不依从。精神盘据症患者治疗不依从的原因包罗药物副感化、缺乏自知力、药物疗效欠佳、治疗联盟不睬想、社会支撑欠佳、药物治疗方案过于复杂等。治疗不依从的后果包罗症状失代偿、再入院、自杀及预后欠安等。

有效治疗首发神经病对于患者而言意义重大：日后若是复发，治疗回响将大不如前。神经病首次发生后，药物治疗不依从者的复发风险较治疗依从者升高4倍；是以，开展优化及个别化治疗以改善治疗依从性，应作为首要的治疗方针。「伪依从」（pseudo-adherence），即错误地认为一小我正在纪律用药，在临床中相当常见，而抗神经病药长效针剂是解决这一问题的方式之一。

长效针剂常用于治疗不依从的慢性患者，以改善其治疗依从性。然而，长效针剂的优势并不光限于这一患者群体。

基于直觉，长效针剂的给药频率介于2-12周之间，可改善治疗依从性，并带来更幻想的转归。然而，现有meta剖析及系统综述中，有关长效针剂治疗的依从性及全因停药率的究竟并纷歧致。之所以显现这一现象，部门原因在于分歧研究设计所纳入的人群分歧，而使用长效针剂的患者往往病情更重，或慢性水平更高，进而或者影响了研究究竟。

针对病程早期的患者，长效针剂治疗的转归优于口服抗神经病药治疗；然而在这一人群之外，研究究竟则纷歧致。分歧长效针剂在预防复发方面示意相当，副感化的差别可用于指导个别化治疗。

1. 首发神经病

神经病未治疗时间（DUP）较长时，患者症状及功能的康复情形较差，总体历久转归也欠安。反过来，DUP较短时，患者匹敌神经病药治疗的回响更幻想，这也强调了实时识别及治疗疾病的主要性。首发神经病患者接管初始治疗的有效率很高，至少80%的患者PANSS或BPRS较基线减分≥20%。这一患者群体总体较年青年头，平日示意为显著的阳性症状，而非更难治疗的阴性及认知症状。

一项纳入了19项随机对照研究的配对收集meta剖析显露，分歧SGA针对首发精神盘据症患者的疗效差别不大，而氟哌啶醇相对不适合作为初始治疗手段。作者建议，针对这一患者群体可基于副感化选择抗神经病药。

另一项随机开放标签有效性研究中，202名既往未用药的首发精神盘据症患者被随机分派接管阿立哌唑（n=78）、齐拉西酮（n=62）及喹硫平（n=62）治疗，随访3年，视察全因停药率。随访竣事时，81.7%的患者已停药，这一数据与CATIE研究相当。然而，这些停药的患者中有跨越四分之三（76.4%）在1年内已经停药。喹硫平组患者至全因停药的中位时间最短，仅60天，远远短于齐拉西酮（251天）及阿立哌唑（452天），首要与疗效欠安有关。

精神盘据症若于18岁之前起病，则被称为早发精神盘据症（EOS），预后或者较发病较晚的患者更差。针对这一患者群体，指南及meta剖析往往指出：（1）抗神经病药的疗效优于抚慰剂（或者不包罗齐拉西酮）；（2）SGA的疗效与FGA相当；（3）SGA的耐受性优于FGA；（4）比拟于成人，青少年患者更轻易显现抗神经病药副感化，如FGA所致EPS，以及SGA（尤其是奥氮平）所致代谢副感化。基于上述发现，针对EOS应个别化选药，考虑身分包罗药物副感化、躯体共病及患者偏好。

2. 难治性精神盘据症

约三分之一的精神盘据症患者匹敌神经病药治疗回响欠安，被视犯难治性精神盘据症（TRS）患者。针对这一人群，氯氮平疗效最佳，被视为TRS治疗的金尺度。历久以来，TRS一向缺乏一致性的诊断尺度，直到近年才有了相对统一的共识性指导定见，包罗最低及最优尺度。

尽管诊断存在不确定性，但一项纳入了240,564名患者的meta剖析显露，历久使用氯氮平的患者自杀灭亡的风险显著更低。此外，尽管氯氮平自身副感化较凸起，但历久使用该药者的灭亡率反而较持续使用其他抗神经病药治疗的患者低44%（RR 0.56, 95%CI = 0.36-0.85, p = .007）。综合考虑所有身分，氯氮平仍是针对TRS疗效最佳的药物，但今朝使用存在不足。

精神盘据症或者是一类高度异质性的疾病，存在多种分歧的生物型，是以患者并非一模一样。临床实践中，选择抗神经病药的难点首要在于针对具体的患者均衡疗效及耐受性。固然全因停药率可视为抗神经病药总体有效性的指标，但数据并不克简洁地套在具体的患者身上。临床中需存眷每名患者优先级最高的需求：若进展快速缓解症状，可选用疗效幻想的药物，如奥氮平或利培酮；若存在耐受性方面的挂念，则可考虑鲁拉西酮、齐拉西酮或阿立哌唑。

此外，精神盘据症患者常存在多种多样的共病，但就诊却较少。造成这些共病的原因是多方面的，但对于罹患心脏及代谢疾病的患者，应选择耐受性精巧的药物。鲁拉西酮、齐拉西酮（均需与餐同服），以及阿立哌唑，或者是对心脏及代谢影响最小的药物。鲁拉西酮还可有效治疗患者共病的心境障碍，而齐拉西酮需要一天两次给药，且或者影响QTc间期，临床应用受到了限制。在国外，阿立哌唑拥有分歧剂型的长效针剂，便于实现口服到长效针剂的序贯治疗。

精神盘据症患者的治疗依从性意义重大，尤其是对于首发患者而言：这些患者从精巧的治疗依从性中获得的收益最大，而治疗不依从造成的损失也最大。对于精神盘据症患者而言，改善治疗依从性实质上就是耽误生命，应作为治疗的要害方针。长效针剂可改善治疗依从性，但今朝使用仍不足。有充裕的证据显露，针对早期患者，使用长效针剂治疗的转归优于口服剂型。

无论使用何种药物，首发神经病患者的治疗有效率均较高；陪伴日后的每次复发，治疗回响也越来越差。这一时间窗应选择副感化暖和的药物，以避免显现潜在的耐受性问题：后者或者激发治疗不依从。

分歧抗神经病药的副感化差别显而易见，但疗效差别相对较小。疗效方面，氯氮平茕居一档，奥氮平、利培酮、氨磺必利位于第二档，其他所有抗神经病药为第三档。为尽或者改善生活质量，一些患者或者进展更有效地掌握症状，不吝承受各类各样的副感化。某些情形下，一些药物的示意或者有独到之处，如氯氮平用于TRS或激越患者，以及卡利拉嗪用于治疗阴性症状等。临床中能够扣问患者或其家人，哪些症状造成的疼痛最大。

将来，遗传药理学或者有助于精神盘据症的个别化治疗，但就今朝而言，大夫应基于具体患者的优先需求选择药物。选药时应赐与氯氮平及长效针剂特别的考虑：氯氮平疗效出众，因无效而复发的或者性较低，还可同时降低自杀率及全因灭亡率。长效针剂可改善治疗依从性，尤其是在获得家庭及社区的支撑下开展时。今朝已有多种长效针剂可供使用，临床可基于副感化加以选择。依从性或者是精神盘据症治疗中最主要的问题；限制复发，尤其是在疾病早期，有望让病程更幻想。

文献索引：Justin Faden (2019) How do we select an antipsychotic for those with schizophrenia?, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:18, 2195-2199, DOI: 10.1080/14656566.2019.1674284

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