Lancet子刊:原发性胆汁性胆管炎的药物治疗|深度综述

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本文将首要论说原发性胆汁性胆管炎的诊断、发病机制和药物治疗靶点,以及现有的治疗选择和其他正在研发的治疗方案。

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一、媒介


原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,其特征是小叶间胆管炎症,在没有干涉的情形下可导致肝纤维化甚至肝硬化。


在美国,该病的发病率一向连结在4-5.8人/十万人。但染病率一向在增加,估计为39-40.2人/十万人,其原因是因为早期诊断和使用熊去氧胆酸治疗后灭亡率的降低。


尽管如斯,在2004年至2014年时代,尽管有70%的患者使用了熊去氧胆酸,但被诊断为原发性胆道胆管炎的患者的总灭亡率仍然连结在21%。


二、PBC的诊断


当知足以下三个尺度中的两个时,就能够做出诊断:(1)生化检测提醒胆汁淤积;(2)存在特异性血清自身抗体;(3)组织学搜检提醒小叶间胆管非化脓性炎症。历久以来,抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody,AMA)被认为是PBC的标记物,其存在于90%-95%切实诊患者中。


在PBC患者中,抗核自身抗体(antinuclear autoantibodies,ANA)也或者是阳性的,稀奇是抗gp210、抗sp100、抗p62和抗PML抗体。此外,KLHL12和抗己糖激酶1抗体的存在也与PBC有关。一项meta剖析显露,KLHL12、抗己糖激酶1和ANA诊断AMA阴性患者的汇总特异性为85%,而汇总敏感性为37%。


三、PBC的发病机制及药物治疗靶点


商量PBC的发病机制对确定治疗靶点至关主要。AMA识其余抗原首要是位于线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单元单子(PDC-E2)。胆管上皮细胞在凋亡过程中呈现的丙酮酸脱氢酶复合体(如PDC-E2)被认为是造成胆管伤害的特异性靶点。岂论若何触发,由此诱导的免疫级联回响(图1)在很大水平上是由辅助性T细胞1和17经由表达IL-17传递旌旗,导致STAT4上调,干扰素-γ(INF-γ)排泄增加。而INF-γ可诱导细胞自噬,是以,胆管上皮细胞的损坏或者是因为细胞自噬与细胞衰老功能的失调导致。


图1 PBC的发病机制及治疗靶点



四、治疗药物选择


今朝,PBC的一线治疗药物是熊去氧胆酸,但高达40%的PBC患者对熊去氧胆酸治疗应答欠安。2016年,奥贝胆酸被FDA核准用于熊去氧胆酸治疗一年后应答欠安或不克耐受的PBC患者。不外,大约50%的患者或者需要额外的治疗办法来达到治疗方针。


1. 熊去氧胆酸(UDCA)


UDCA是一种亲水性胆汁酸,3000多年来一向是传统中药的构成成分。1997年,UDCA成为首个被FDA核准的PBC治疗药物,且直到2016年奥贝胆酸被核准之前,其一向是独一一个被核准的治疗药物。


在一项队列研究中,接管UDCA治疗的PBC患者其10年累积无肝移植生存率显著高于未接管治疗的患者(79.7% vs. 60.7%;p<0.001)。


与使用UDCA相关的副感化平日对照稍微,包罗体重增加和胃肠道不适。


UDCA治疗的应答结果是经由测定服用UDCA1年后的ALP水平来确定的,其评估尺度较多且各不沟通(表1)。UDCA的治疗结果或者与岁数有关,65岁以上的患者比45岁以下具有更高的应答率(OR 5.48;p<0.001)。AMA滴度或者是治疗结果的展望指标。


表1 用于评估UDCA治疗结果的评分尺度


2. 糖皮质激素


UDCA结合布地奈德可使PBC/自身免疫性肝炎(AIH)重叠综合患者获益。而对于不伴有AIH的PBC患者,学界也在积极研究糖皮质激素可否使其获益。


一项针对UDCA应答欠安的患者使用布地奈德增补治疗的3期试验中,在平均治疗25.3个月后并没有达到组织学改善的首要终点,使用布地奈德的患者组织学改善的比例并未显著高于抚慰剂组(42.3% vs. 29.4%;p=0.225);不外,试验顶用药患者的ALP恢复正常的比例显著高于对照组(35.0% vs 9.1%;p=0.023)。但这项研究因为招募迟缓已提前完结。


3. 利妥昔单抗


因为自身抗体的发生是疾病过程中的标记,抗CD20抗体利妥昔单抗治疗已在PBC患者中获得研究。研究发现,使用利妥昔单抗与AMA滴度下降有关,但需要注重的是,AMA浓度与疾病的严重水平和预后无关。


一项研究发现,经由利妥昔单抗治疗后PBC患者的ALP水平可持续下降36周;在另一项研究中,患者的ALP中位数在治疗第6个月时降低了16%。


在比来的一项评估利妥昔单抗治疗PBC患者委靡症状的2期随机对照试验傍边,受试者的委靡症状并没有获得显著改善,但在12个月的治疗后受试者的ALP水平有了改善。而治疗时代有患者被诊断为了新发炎症性肠病,这一点值得注重。


五、被核准用于对UDCA应答欠安患者的治疗药物——奥贝胆酸(OCA)


OCA是一种法尼醇X受体(FXR)感动剂,其效力是内源性配体鹅去氧胆酸的100倍。激活的FXR能够按捺CYP7A1的转录,从而调节胆汁酸的合成、接收、转运和排泄。此外,FXR的激活也促进了成纤维细胞生长因子19(FGF19)生成,后者感化于肝细胞,按捺CYP7A1的表达,从而进一步按捺胆汁酸的发生。


一项为期6年的评估OCA单药治疗的试验发现,单用这一药物对PBC也有效:接管10mg OCA治疗的受试者的ALP降低了53.9%,而抚慰剂组降低了0.8%。


瘙痒是OCA最常见的副感化。在POISE研究中,56%-68%的服用OCA的患者在前12个月显现了瘙痒症状,而服用抚慰剂的患者只有38%显现了这一症状。在3年的随访中,77%的接管了奥贝胆酸治疗的受试者申报有瘙痒症状。


今朝,FDA不良事件申报系统确认了19例服用奥贝胆酸的灭亡患者,个中11例(58%)显现了肝伤害。这些人中有6人自己存在肝功能不全,但服用OCA的剂量跨越了肝功能不全情形下的最大介绍剂量。FDA已在药物包装上到场黑框警告,强调需要按期监测服用OCA患者的肝功能,并确保那些Child Pugh分级达B或C的肝硬化患者的初始服用剂量为每周5 mg,而不是天天5 mg。


六、其他潜在的治疗方案


除了上述药物之外,其他一些药物及治疗方案也正在研发傍边,表2列举了今朝处于临床试验阶段的一些或者获批的药物。

 

表2 PBC的或者治疗靶点和响应的药物


医脉通编译整顿自:Raj A Shah, Kris V Kowdley. Current and potential treatments for primary biliary cholangitis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30343-7

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