AZ、诺华、拜耳争相抢滩!超2600万患者市场今年将迎大爆发

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文/April Chen [好文分享:www.ii77.com]

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今朝全世界有跨越2600万人患有心衰,在中国,心衰的染病率为0.9%,估量有400-500万心衰患者。跟着岁数的增高,生活习惯改变肥胖和2型糖尿病患者人群增多等,心衰的染病率显著上升。

导致心衰的原因好多,但临床示意都是心脏输出率降低。凭据左心室射血分数(LVEF)降低水平,分为射血分数降低(LVEF<40%)的心衰(HFrEF)、射血分数中央值(LVEF 40–49%)的心衰(HFmrEF)和射血分数保留(LVEF >49%)的心衰(HFpEF),个中HFrEF约一半,尽管今朝有多种治疗药物,然则5年灭亡率高达75%。而对于其余两类心衰,今朝尚无药物核准,平日仅能减轻症状和超解说书使用治疗HFrEF药物。

心衰药物市场多年来都是被仿制药占有,首要为利尿剂,ACE按捺剂和ARB按捺剂等,慢病治理成本压力和临床试验投入伟大,心衰新药斥地市场具有挑战性,今朝斥地策略都是与尺度疗法联用。

Entresto起步较晚,已成为心衰重磅炸弹药物


诺华Entresto (sacubitril脑啡肽酶按捺剂/缬沙坦) 于2015年7月和11月先后在美国和欧盟获批,用于治疗HFrEF成人患者。Entresto是首个与ACE按捺剂依那普利对照的头仇人试验中显露出显著生存获益的治疗药物,灭亡率降低20%。

诺华上一代心血管产物线重磅炸弹药物就是台甫鼎鼎的Diovan(缬沙坦),Entresto作为其陆续和扩充一向被看好,但初期市场示意因价钱和医保问题而发卖低于预期,在进入多数保险公司医保目录后,患者仍要自付一千多美金的药费。跟着Entresto获得欧美各大指南I类介绍,2018年发卖终于冲破10亿美元。今朝美国本土和其他区域发卖量各占一半,是诺华增进率第二的产物,2019年12月经由中国医保商洽纳入医保乙类,2020年即将在日本上市,销量还会持续增进。


图1 Entresto全球销量(百万美元)


想要在心衰市场做出差别化,Entresto需要扩展至今朝没有药物核准的HFpEF患者人群。与HFrEF比拟,HFpEF症状较轻、灭亡率较低,这使得今朝药物斥地难以证实其获益。


2019年7月,评估Entresto对比缬沙坦治疗HFpEF的全球性III期临床研究PARAGON-HF的试验没有达到首要终点——降低心衰住院和心血管灭亡,共入组了4822例患者,从多个次要终点究竟看,Entresto在某些特定人群中有必然优势,例如Entresto与缬沙坦组肾功能恶化水平比例离别为1.4%和2.7%(HR=0.5),还有在女性和HF-mrEF的患者人群中显露获益,Entresto或许能够测验在这些亚组人群中持续索求。


除此之外,2019年诺华还发布了Entresto此外两个试验究竟,在PROVE-HF试验中Entresto证实能降低NT-proBNP水平,和改善心脏构造;在EVALUATE-HF试验中,Entresto或许依那普利均未改善首要终点即自动脉阻抗(血管硬度的测量指标)转变,但Entresto在左心室的构造和功能上显露出积极的究竟,这意味着它能够逆转由射血分数(HF-REF)降低的心力弱竭所致的心脏伤害。


Entresto几乎是诺华在心衰产物线重金斥地的产物,除了HFpEF外,今朝还在进行用于儿童心衰、急性心肌梗塞后心衰等III期临床试验。


另一个心衰候选药物CLR325在2020年不作为心血管研发管线的首要斥地药物。



SGLT2按捺剂强势进入心衰治疗市场


阿斯利康的SGLT2按捺剂Farxiga(达格列净)在2019年10月获得FDA核准,用于降低存在心血管疾病(CVD)或多个心血管(CV)风险身分的2型糖尿病成人患者的心衰住院或CV灭亡风险,比拟抚慰剂降低风险17%。


降糖药SGLT-2按捺剂能在心衰方面显露获益绝非偶然,自2008年起,FDA划定,治疗2型糖尿病患者的药物需要进行历久心血管平安性试验。2015年以来,SGLT2按捺剂在监测心血管风险的临床试验中,发现能降低部门患者的心血管风险。此外2个SGLT-2按捺剂首要产物Invokana(卡格列净)和礼来的Jardiance(恩格列净)都在FDA获批了降低2型糖尿病患者首要心血管不良事件(MACE)和因心衰住院风险的适应症,达格列净尚未获得,而在心血管获益方面掉队于两个竞争敌手。


今朝在心衰适应症抓住了时机,2020年1月,Farxiga(达格列净)用于降低伴或不伴2型糖尿病、HFrEF成人患者降低心衰恶化或CV灭亡风险的上市申请,获得FDA优先审查。基于名为DAPA-HF的III期试验,纳入的4744位伴有或不伴有2型糖尿病的HFrEF患者,与尺度疗法联用,Farxiga比抚慰剂显著降低心血管(CV)灭亡或心衰恶化复合终点的风险26%(p<0.0001)。


2019年6月,FDA授予Jardiance(恩格列净)用于降低HFrEF患者的心衰住院或CV灭亡风险快速通道资格,首要基于正在进行的EMPEROR项目,包罗EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved,离别用于HFrEF和HFpEF患者的III期研究,试验究竟规划于2020年完成试验。但在2019年12月发布的两个名为EMPERIAL-reduced和EMPERIAL-preserved的III期试验未达到首要终点指标,与抚慰剂比拟,恩格列净未能改善心衰患者活动功能(以6分钟走路距离评估)。


达格列净有或者是首个核准用于HFrEF的SGLT-2按捺剂,恩格列净固然在心衰患者活动功能试验中失败,今朝在同时进行用于HFrEF和HFpEF两小我群的EMPEROR试验究竟,究竟都将在本年颁发。SGLT-2按捺剂在糖尿病适应症无法超越DPP-4按捺剂销量,但心衰大病种若获批,发卖量有望迎来又一轮攀升。


图2 三大SGLT-2按捺剂全球发卖额


全新机制新药中,Vericiguat有望2020年递交上市申请


在临床III期阶段,还有3个全新感化机制的新药Vericiguat、omecamtiv mecarbil和重组纽兰格林。


拜耳一向是心血管市场的引领者,在肺动脉高压、血栓症、高血压、心衰等范畴都有产物和研发管线结构。2019年11月,拜耳与默克配合斥地的vericiguat,3期临床研究VICTORIA达到了首要终点,纳入了5,050例HFrEF患者,与抚慰剂比拟,能够降低这些患者的心力弱竭住院或心血管灭亡的复合终点风险。Vericiguat是首个斥地用于治疗慢性心力弱竭恶化患者的“first-in-class”可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)感动剂,sGC功能低下导致cGMP水平不足与心计伤害有关,同时,sGC作为NO的受体之一,能提高NO-sGC-cGMP通路的活性。


尽管在IIb期用于HFpEF人群的试验SOCRATES-Preserved失败了,10mg的vericiguat与抚慰剂对照,未能显著提高首要终点指标心衰标记物脑钠肽前体(NT-proBNP),但事后剖析发现能显著提高生活质量量表,于是拜耳和默克照样决意持续向HFpEF人群推进,开启了名为Vitality-HFpEF的II期试验。


手握PCSK9按捺剂Repatha的安进也是心血管疾病范畴的首要玩家,在心衰药物斥地人群则选择另辟门路,处于临床III期的omecamtiv mecarbil是一种心肌肌球卵白激活剂,与安进在2015年上市的伊伐布雷定雷同,都选择斥地人群较小的,LVEF≤35%,具有心血管事件高风险的HFrEF患者。


与之前说起的拥有成熟心血管产物管线的大公司分歧,重组纽兰格林是泽生生物进入临床斥地的独一药物,这是一种起原于人体内天然存在的Neuregulin-1的活性多肽片段,属于重组卵白药物,经由连系受损心肌细胞外观的ErbB4受体,以达到修复心肌细胞构造、改善心脏舒张功能的感化。2020年2月12日在中国的上市申请未被获批,审评定见中指出,除了持续今朝正在进行的HFrEF患者以全因灭亡率为首要终点的III期临床试验,还需要增补一个以心功能(LVEF、患者心衰症状)为首要疗效指标,以终点事件为次要疗效指标/平安性指标的III期临床试验。若是可以重现既往临床研究中视察到的心功能获益究竟,可考虑申请有前提核准上市。


在2019年6月,FDA发布了《心力弱竭的治疗:药物临床试验的试验终点行业指南(收罗定见稿)》中指出,若是一个心衰新药即使不克改善生存或住院率,若在症状或功能方面供应了有实质性和持续性的改善,稀奇是对于纽约心脏病协会III级或IV级心衰患者,是能够被FDA核准的;生存率能够作为一个心衰新药临床试验首要终点,或平安性终点。


表1 部门临床阶段用于心衰斥地的药物



参考资料:

1、Vaduganathan M, Claggett B, Desai A, et al. Prior Heart Failure Hospitalization, Clinical Outcomes, and Response to Sacubitril/Valsartan Compared with Valsartan in HFpEF. JACC 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.003. 

2、phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406?term=EMPERIAL&rank=1. Last accessed February 2018.

3、A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419?term=EMPERIAL&rank=2. Last accessed February 2018.  

4、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry

5、各大公司官网 

6、Pharmadigger数据库



END


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