ASCO 大咖谈 | 靶向治疗时代,如何优选更适合中国肝癌患者的TKI?


哪种是更适合中国肝癌患者的一线靶向药?

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2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于5月29日~31日召开,受新型冠状病毒肺炎疫情影响,本届ASCO年会也将以收集形式举办。近日会议入选摘要已在线发布,在肝胆范畴,本土药企数据接踵而至,个中靶向药物多纳非尼在肝癌一线治疗中的数据引起了人们普遍存眷,激发了新一轮关于抗肝癌小分子酪氨酸激酶按捺剂(TKI)地位的大商议,让中山大学肿瘤防治中心的陈敏山传授带我们一路认识肝癌靶向治疗的最新形势和将来成长。


专家简介




陈敏山传授

医学博士、主任医师,传授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任

中山大学肝癌研究所所长

中国抗癌协会肝癌专业..候任主任委员

广东省抗癌协会肝癌专业..信用主任委员

广东省医学会肝癌分会主任委员

广东省医师协会肝胆外科医师工作..副主任委员

广东省肝脏病协会肝癌专业..副主任委员

中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

香港中文大学求佳外科客座传授


新的TKI络续向肝癌一线治疗提议冲击,可否改变肝癌靶向治疗款式?


原发性肝癌是今朝我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康[1]。在原发性肝癌病理类型中,肝细胞癌(HCC)占85%~90%[2]。因为早期症状不显着和公家卫生保健常识缺乏等原因,好多肝癌患者在发现时已是晚期,失去了手术切除的机会。

靶向治疗的显现为晚期肝癌带来了曙光。自2007年索拉非尼获批以来,十年之内一向都是晚期HCC的一线治疗选择,直到2017年,仑伐替尼横空出生打破了其一线治疗“独揽”地位。在《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中,仑伐替尼被列为HCC系统治疗一线介绍[2]

新的肝癌靶向治疗药物也在络续提议挑战。国产TKI安罗替尼用于晚期肝癌的Ⅱ期临床试验中期剖析究竟表明,安罗替尼一线治疗晚期 HCC究竟与索拉非尼雷同[3]。2020 ASCO年会摘要显露,另一个国产TKI多纳非尼用于肝癌一线治疗比拟索拉非尼在总生存期(OS)上达到了统计学上的差别[4]。那么这些新的TKI是否能够打破如今的肝癌靶向治疗款式呢?且看各大TKI给肝癌人群带来的临床获益。




多纳非尼 vs 索拉非尼OS有获益,但次要终点均无显著差别





国产TKI多纳非尼和安罗替尼在晚期肝癌治疗中示意若何呢?凭据本次ASCO年会上发布的“多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的开放标签、随机对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究”摘要,该研究入组既往未接管过系统治疗的、弗成手术或转移性 HCC患者,以1:1的比例随机分入多纳非尼治疗组或索拉非尼治疗组。首要研究终点为OS,次要研究终点包罗PFS、ORR以及疾病掌握率(DCR)等。究竟显露,多纳非尼组和索拉非尼组在全剖析集(FAS)的中位OS离别为12.1个月和10.3个月 (HR=0.831,95%CI:0.699–0.988,p = 0.0363)。然则两组的中位PFS (3.7个月vs 3.6个月,p = 0.2824)、ORR (4.6% vs 2.7%,p = 0.2448) 和DCR (30.8% vs 28.7%,p = 0.5532) 均无显著差别。在平安性方面,两组3级及以上不良回响发生率离别是 57.4% 和 67.5%(P=0.0082)。

抗肿瘤药物平日是经由提高ORR 和耽误 PFS 来实现OS获益,而在这项研究中,多纳非尼组ORR和中位PFS对比索拉非尼组并无显着差别,然则在OS上取得优势,该究竟还需要进一步深入剖析。




安罗替尼 vs 索拉非尼,安罗替尼疗效与索拉非尼雷同





在安罗替尼用于晚期肝癌治疗的Ⅱ期 ALTER0802 研究中,对于不曾接管全身化疗或靶向治疗的患者,安罗替尼治疗组和索拉非尼治疗组的中位 OS离别为为10.8 个月和10.7 个月,中位PFS离别为 5.5 个月和未达到,中位 TTP均为 5.5 个月,ORR离别为3.85%和2%,DCR 离别为 84.6%和43%[3]。该究竟表明安罗替尼一线治疗晚期 HCC究竟与索拉非尼雷同,而对比REFLECT研究究竟可见其疗效略逊于仑伐替尼。




仑伐替尼显著耽误HBV相关肝癌患者生存,更适合中国人群





在仑伐替尼一线治疗弗成切除HCC的开放标签、多中心、Ⅲ期非劣效临床试验(REFLECT)研究中,中国(大陆+..+香港)共纳入了288名未经系统治疗、弗成手术切除的 HCC患者,1:1随机分派至仑伐替尼组(n=144)和索拉非尼组(n=144)。首要研究终点为OS。次要研究终点为无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)。中国人群数据剖析究竟显露,仑伐替尼组和索拉非尼组的中位OS离别为15.0个月和10.2个月(HR=0.73,95% CI 0.55-0.96,P=0.02620)[5]

在我国,乙肝病毒(HBV)传染是造成肝癌的首要原因,肝癌患者血清HBV外观抗原检出率高达80%以上[6]。REFLECT研究入组的中国HBV相关肝癌患者人群中,仑伐替尼组(n=123)和索拉非尼组(n=119)的中位OS离别为14.9个月和9.9个月(HR=0.72,95% CI 0.53-0.97)[5]。中国HBV相关肝癌患者的中位生存期仑伐替尼组比索拉非尼组耽误了5个月,这为我国肝癌患者的治疗带来了新选择和新进展。

在平安性方面,仑伐替尼组和索拉非尼组导致治疗住手的3级不良事件发生率相似[7]。在中国患者人群中,常见的不良回响与全球人群的常见不良回响根基一致[5]

鉴于仑伐替尼在中国HCC患者中具有更多优势,《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》稀奇提出,仑伐替尼对于HBV相关肝癌具有较好的生存获益(证据品级1)[2]




多个TKI药物争妍中,仑伐替尼的结果或者被低估





一篇登载在《British Journal of Cancer》上的文章指出,REFLECT研究中仑伐替尼一线治疗弗成切除HCC的生存获益或被低估。研究者对REFLECT研究的变量进行了调整和从新剖析,究竟显露零丁调整甲胎卵白(AFP)后仑伐替尼的OS HR降低为0.856,95%CI为0.736-0.995;将其他生存预后相关的身分纳入多变量调整剖析,仑伐替尼的校正后HR降低为0.814(95%CI:0.699-0.948)。进一步将后线治疗(一线治疗进展后用药或抗肿瘤把持)纳入调整剖析,仑伐替尼的生存优势进一步扩大,HR为0.765(95% CI:0.656-0.892)[8]。是以,最初的非劣效性试验或者低估了仑伐替尼对总体生存的真实影响,这项对REFLECT试验的变量调整及从新剖析表明,因为组间基线变量不屈衡以及索拉非尼组在停药后更多接管后线治疗,最初的非劣效性试验或者低估了仑伐替尼对总体生存的真实影响。


今朝,跟着医学治疗的提高,我们很愉快看到在肝癌靶向治疗范畴中显现了“欣欣茂发”的趋势,改变了既往多年以来的索拉非尼“桂林一枝”的局势。今朝,小分子TKI仑伐替尼、多纳非尼、安罗替尼都取得了必然的成就,为中晚期肝癌患者打开了全新的治疗局势。经由对比相关研究的首要数据,固然同样是头仇人对照索拉非尼,然则在疗效上存在一些差别(具体见表1)。因为中国肝癌患者在发病原因、风行病学特征、分子生物学行为和临床示意及治疗策略上均与欧美患者具有高度异质性,需要我们在临床用药中连系中国肝癌患者的特点,进一步优化肝癌的治疗选择。

表1 肝癌一线TKI治疗研究对比

瞻望将来:靶向结合免疫治疗有望给肝癌患者带来更多获益


对于晚期肝癌患者,有效的系统治疗能够改善肿瘤相关症状,提高生活质量,耽误生存时间。

跟着免疫治疗的普遍应用,索求肝癌的结合治疗成为肝癌范畴研究的热点之一。2019 年ESMO大会上报道的KEYNOTE-524的Ib期试验究竟显露,仑伐替尼结合PD-1按捺剂帕博利珠单抗一线治疗晚期 HCC 的ORR 达到 52.2%,DCR高达 85.1%[9]。基于该研究究竟,2019 年美国 FDA 授予仑伐替尼结合帕博利珠单抗一线治疗不适合局部治疗的晚期弗成切除 HCC 以冲破性治疗方案(BTD)的指定,以加快该治疗方案的研发和..。2020年ASCO大会发布的KEYNOTE-524研究最新数据显露,中位随访10.6个月后,仑伐替尼结合帕博利珠单抗一线治疗弗成切除HCC患者的中位OS为22.0 个月(95% CI :20.4–NE), 中位 PFS 达到8.6 个月 (95% CI:7.1–9.7), 按照RECIST 1.1和mRECIST评估的ORR离别36% (95% CI:26.6–46.2)和46% (95% CI:36.0–56.3)[10]

此外,近年来肝癌系统治疗药物,尤其是TKI药物的成长拓宽了外科手术的指征,让部门弗成切除的肝癌在肿瘤降期后转化为可手术切除,从而获得治愈的机会。因为肿瘤完全缓解(CR)或部门缓解(PR)的比例越高,就越有或者实现降期或许转化切除。是以,对于弗成切除HCC,在考虑选择系统治疗药物实行转化治疗时,应尽或者选择高 ORR 的药物。在REFLECT研究中,仑伐替尼单药一线治疗弗成切除HCC的ORR达到18.8%(RECIST 1.1),而KEYNOTE-524研究表明仑伐替尼结合免疫治疗能够进一步提拔ORR,达到36%(RECIST 1.1),有望给肝癌患者带来更多的手术机会和更长久的生存期。将来将有更多试验数据陆续发布,进展有更多更有效的单药以结合治疗方案能进一步加以索求并储蓄证据,而惠及更多肝癌患者。

参考文献:
[1] 郑荣寿,孙可欣,张脑筋,等. 2015年中国恶性肿瘤风行情形剖析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.
[2]..国度卫生健康... 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[EB/OL].[ 2019-12-29].
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202001/6d24f85ff720482188c9dc22f20d16fa.shtml
[3] 第十三届中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师..分会场朴重晴和卫星会
[4] Feng Bi, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial.
ASCO 2020 abstract 4506.
[5] 甲磺酸仑伐替尼胶囊解说书
[6] 万德森. 临床肿瘤学(第三版).北京:科学手艺文献出书社,2010: 366-367.
[7] Kudo M,Finn RS,Qin S,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet,2018,391(10126):1163-73.
[8] Covariate-adjusted analysis of the Phase 3 REFLECT study of lenvatinib versus sorafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma
[9] Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 ESMO.
[10] Andrew X. Zhu, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in
unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ASCO 2020 abstract 4519.

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