没那么「快」：近期抗抑郁领域的成功与挫折 | 文献述评

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历久以来，真正能「快速抗抑郁」的手段只有电休克治疗；与之形成对比的是，抗抑郁药往往需要4-6周才能充裕施展疗效。然而，近年来进入人们视野的一些药物，如谷氨酸能调节剂氯胺酮，刷新了我们匹敌抑郁药起效速度的等候，从几周、几个月缩短至几小时、几天。氯胺酮、艾氯胺酮、brexanolone等不光为研究者供应了新型抗抑郁机制，更为抑郁患者带来了进展。

然而，探寻新的快速抗抑郁治疗手段，甚至包罗起效不那么快的抗抑郁药，道路并不屈坦，失败与挫折触目皆是。一篇5月26日在线揭橥于J Clin Psychiatry的综述中，美国国立精神卫生研究院（NIMH）Bashkim Kadriu博士等环绕近年来抗抑郁手段研发范畴的成功与挫折进行了简要回首，以下为首要内容：

上世纪九十年月的临床前研究显露，谷氨酸能系统在心境障碍的病因学中饰演着脚色。2000年揭橥的首项小规模研究中，40分钟内静脉赐与亚麻醉剂量（0.5mg/kg）的氯胺酮带来了分歧平常的快速及切实的抗抑郁疗效。自此，多项随机双盲抚慰剂对照研究进一步确立了氯胺酮针对难治性抑郁症及双相抑郁的疗效，而meta剖析也印证了上述视察。

此外，尽量是单次打针氯胺酮，也可带来显著、快速（1-4小时内）的抗自杀效应。考虑到氯胺酮单次给药的抗抑郁效应持续时间较短，研究者经由反复打针，成功耽误了氯胺酮疗效的持续时间。

在这一配景下，氯胺酮的异构体艾氯胺酮也应运而生。3期临床研究的告捷促使FDA核准艾氯胺酮上市，用于成年患者难治性抑郁的治疗。

全新抗抑郁药艾司氯胺酮：上市背后的故事 | 专家视角

2019-06-16

尽管取得了一系列进展，但氯胺酮的感化机制在很大水平上仍不明确。今朝风行的假说认为，氯胺酮可直接或间接拮抗NMDA受体，以及调节AMPA通量。上述两种存在交集的机制似乎能够快速、持久地改变突触可塑性，导致突触棘周转的增加，进而带来抗抑郁样感化。研究显露，氯胺酮奇特药效动力学机制所触发的级联机制对于抗抑郁效应至关主要。

文献述评 | 从机制莅临床：氯胺酮的未解之谜

2017-03-28

陪伴着对氯胺酮潜在感化机制的认识，研究者开展了一系列临床前研究，旨在评估与氯胺酮机制重叠的药物是否也具有氯胺酮的快速抗抑郁疗效，同时避免后者的解离及拟神经病样副感化。在这一过程中，一些有潜力的药物逐渐浮现，但另一些药物在2期或3期研究中折戟沉沙。

Lanicemine

Lanicemine（AZD6765）是一种低捕捉力、非竞争性NMDA受体通道阻断剂；其机制似乎与氯胺酮雷同，但没有氯胺酮的解离及拟神经病样副感化。

Lanicemine在早期临床研究中显现出了潜力。然而，随后一项为期3周的抚慰剂对照研究显露，在现有治疗根蒂上多次赐与lanicemine固然发生了抗抑郁效应，但起效并不快；另一项规模更大的为期6周的2b研究中，多次赐与lanicemine 50mg或100mg未能达到首要终点。因为缺乏疗效，该药的研发宣了结止。

GLYX-13

GLYX-13（Rapastinel）是一种静脉给药的四肽分子，其机制尚未完全说明。近期的研究显露，GLYX-13具有分歧平常的药理学机制，可经由奇特的连系域激活NMDA受体，且这一历程在无甘氨酸存在的情形下也可发生。

多项临床前研究显露，GLYX-13的机制与氯胺酮重叠。1期及2期临床研究发现，GLYX-13耐受性精巧，可快速持续改善难治性抑郁，且不具有拟神经病样副感化。随后的大规模3期研究中，GLYX-13未能达到首要或次要终点，但针对该药的研究并未住手。若有多项研究正在进行中，旨在评估GLYX-13单药或结合治疗抑郁症的历久疗效。

4-Chlorokynurenine

4-Chlorokynurenine（4-Cl-KYN）是一种NMDA受体甘氨酸B位点拮抗剂的前药。针对临床前模型，4-Cl-KYN显现出了快速、持续的抗抑郁疗效，且无氯胺酮相关的副感化，提醒直接拮抗甘氨酸B位点有望成为抗抑郁的有效方式。

然而，近期一项纳入19名难治性抑郁患者的2期抚慰剂对照交叉研究中，4-Cl-KYN治疗2周既没有改善患者的总体抑郁症状，也未能击中脑内感化靶点。另一项针对4-Cl-KYN治疗难治性抑郁的多中心研究正在进行中。

将来的抗抑郁药长什么样？| 文献述评

2018-08-22

Brexanolone

Brexanolone（SAGE-547）是别孕烯醇酮的合成制剂，机制上属于GABAA受体正性变构调节剂，2019年3月获FDA核准上市，成为首款特异性治疗产后抑郁的药物。

两项大规模3期研究中，138名中重度产后抑郁患者被随机分入60或90μg/kg/h别孕烯醇酮组及抚慰剂组，单次一连静脉输注60小时。究竟显露，别孕烯醇酮组患者的抑郁量表减分显著优于抚慰剂组，达到治愈尺度的患者比例也显著更高。

起效快速价钱昂贵：FDA核准首个产后抑郁药物 | 业内事件

2019-03-20

SAGE-217则属于别孕烯醇酮雷同物，与brexanolone接近但天天仅需口服一次。一项3期研究中，SAGE-217达到了治疗产后抑郁的首要及次要终点；更早的一项2期双盲研究中，天天赐与SAGE-217在第15天时显著改善了抑郁症状。然而，一项较新的针对抑郁症的3期研究中，SAGE-217未达到首要终点，在第15天未显露出比拟于抚慰剂的优势。

θ节律刺激及电休克

物理治疗是快速抗抑郁的又一个有潜力的偏向。2018年8月，FDA核准间歇性θ脉冲刺激（iTBS）上市；iTBS治疗仅需3分钟（常规反复经颅磁刺激[rTMS]需要37分钟），且可促进皮质兴奋。

一项纳入400名患者的多中心研究中，受试者被随机分入iTBS组或尺度10Hz rTMS组，究竟显露两种手段的抗抑郁疗效相当。近期一项纳入22名难治性抑郁患者的开放标签研究则显露，使用静息态功能磁共振成像指导下的iTBS治疗难治性抑郁是可行的。研究者正在开展其他研究，旨在缩短iTBS的单次治疗时长及加速起效速度。

快速抗抑郁范畴另一个值得注重的进展是，2018年12月，FDA调整了电休克设备的平安性分类，从III类（高危）下调至II类（中危）。尽管电休克疗效出众，是所有抗抑郁治疗手段中效应量最高的，但其使用受到了限制且逐渐削减，平日因为其认知副感化。将来，一些新手艺有望让电休克治疗加倍个别化、靶点选择性更高；例如，多通道刺激系统及较量电场模型有望更好地把握患者颅内的电流情形。

将电休克归入低危治疗，你支撑吗？

2016-02-16

回首现有证据后发现，氯胺酮等复杂的药物尽管代表着抗抑郁治疗范畴的重大冲破，但或许各自拥有奇特的药理学性质，且难以复制。近期新型抗抑郁研发范畴的一系列挫折值得卖力反思，尤其是传统的「从实验室到病床」的转化范式是否存在问题。测验「消灭」氯胺酮样药物的副感化或可作为整个范畴的教材，匡助我们从新熟悉精神科药物研发范畴的挑战及艰难历程。

尽管碰到了一些挫折，但我们进展强调的是，前景并不黯淡。例如，氯胺酮快速抗抑郁效应的发现引领了一个新时代，即新研发或经由「革新」的药物有望在数小时或数天内快速改善抑郁。艾氯胺酮及brexanolone成功获批上市，也成为近五十年来前两种拥有奇特感化机制的新型抗抑郁药；加上2018年获批的iTBS，一年内有三种新的抗抑郁手段上市，凸显了深入懂得机制后成功研发新一代抗抑郁手段的或者性。我们仍在持续从经验及教训中进修，以改良研究设计，将有潜力的药物从实验室送往病房「前方」。

文献索引：Kadriu B, Deng Z-D, Kraus C, et al. Not so fast: recent successes and failures in treating depression. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):19ac13138.

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