浙江大学闵军霞团队揭示胃肠道肿瘤靶向治疗耐药重要机制

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7月7日，浙江大学医学院/转化医学研究院闵军霞团队在国际学术期刊《Protein & Cell》（影响因子10.164）在线揭橥题为“Rewiring ERBB3 and ERK Signaling Confers Resistance to FGFR1 Inhibition in Gastrointestinal Cancer Harbored an ERBB3-E928G Mutation”的研究论文[1]。

图1 Online论文揭橥页面截图

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https://rdcu.be/b5sRy

该研究经由功能筛选携带ERBB3（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 3）分歧突变位点的胃肠道肿瘤细胞系对于临床常用系列酪氨酸激酶按捺剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）的敏感性，发现携带ERBB3-E928G位点突变的胃肠道肿瘤细胞对成纤维生长因子受体FGFR1按捺剂显著耐受；进一步研究发现经由按捺ERBB3（特异性抗体LJM716或shERBB3）可以有效逆转胃肠道肿瘤细胞对FGFR1按捺剂的耐受。

图2论文PDF揭橥首页截图

ERBB3基因于1989年被发现，其同家眷成员还包罗ERBB1（EGFR），ERBB2（HER2）以及ERBB4。自2004年以来，多项研究提醒ERBB3非常激活与肿瘤靶向治疗药物的耐受有关，好比EGFR和HER2按捺剂。2014年，ERBB3被功能验证为Oncogene（促癌基因）[2]。然而突变型ERBB3若何导致肿瘤靶向药物耐受的具体调控机制尚不明确。该研究功效首次说明ERBB3的E928G位点突变导致胃肠道肿瘤靶向治疗耐受的分子调控机制，为临床战胜靶向耐药供应了新靶点及新策略。

据最新世界癌症统计数据显露，胃肠道肿瘤不光高发（约15.9%的发生率）并且致死率跨越17.4% [4]，严重风险人类健康。而ERBB3在胃肠道肿瘤中存在非常高的突变频率（约为12%），远远高于肺癌（2%）、乳腺癌（2%）等另外癌症类型[3]。是以，ERBB3突变基因在胃肠道肿瘤中的感化及机制亟待研究。

研究人员首先经由深度挖掘癌症基因图谱（The Cancer Gene Atlas，TCGA）数据库，在797例胃肠道肿瘤样本平分析了ERBB3基因及另外相关酪氨酸激酶受体（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）的基因改变（包罗错义突变和扩增）频率，究竟发现9%的样本发生ERBB3基因改变，并且绝大部门为错义突变（占所有基因改变的73.3%）。

图3TCGA数据库剖析ERBB3及相关RTK基因在胃肠道肿瘤样本中的突变纪律

（摘选自Fig S1, Yang et al. Protein & Cell,2020）

基于以上胃肠道肿瘤患者中ERBB3突变谱的剖析究竟，研究人员遴选携带分歧ERBB3高频热点突变的胃肠道肿瘤细胞系开展了系列TKIs耐受功能筛选，究竟发现：携带E928G位点突变ERBB3的肿瘤细胞系对FGFR1-3的按捺剂BGJ398显著耐受，并进一步行使FGFR1特异性按捺剂PD173074[5]及敲减FGFR1基因表达明确了FGFR1的按捺耐受现象。

图4  携带E928G位点突变ERBB3肿瘤细胞系对FGFR1按捺耐受

（摘选自Fig 1, Yang et al. Protein & Cell, 2020）

此外，研究人员发现携带E929G位点突变ERBB3的肿瘤细胞系中的ERBB3磷酸化水平（pERBB3）显著高于另外肿瘤细胞系，提醒ERBB3旌旗被非常激活。那么，FGFR1按捺耐受现象是否依靠于非常激活的ERBB3？

研究人员一方面行使shRNA敲低肿瘤细胞中的E928G突变ERBB3，降低了pERBB3卵白水平，究竟发现可以有效提高FGFR1按捺剂的肿瘤细胞杀伤结果；另一方面，研究人员选用一种ERBB3特异性抗体LJM716与FGFR1按捺剂对肿瘤细胞进行结合给药处理，同样可以大幅降低肿瘤细胞活力、按捺肿瘤细胞克隆形成而且诱导肿瘤细胞发生凋亡。

为了明确相关机制，研究人员系统性研究了ERBB3非常活化的粗俗旌旗通路，究竟发现E929G位点突变ERBB3的肿瘤细胞中的磷酸化ERK（pERK）的卵白水平显著高于另外肿瘤细胞系，并且结合按捺突变ERBB3和FGFR1可以显著下调pERK水平，提醒ERK旌旗的非常激活介入调控E928G突变ERBB3肿瘤细胞对FGFR1按捺剂耐受。

ERBB3卵白的胞内激酶区不具备激酶活性，是一种“假激酶”，导致其必需与另外RTK形成异源二聚体才能激活胞内粗俗旌旗通路卵白。有研究发现肿瘤细胞中ERBB3经常与同家眷成员HER2或与EGFR形成异源二聚体[6]，也可以与另外RTK家眷成员，如IGF1-R、c-MET等形成异源二聚体[7,8]。

是以，研究人员进一步研究发现E928G突变型ERBB3而非野生型ERBB3与FGFR1切实存在互相感化，提醒E928G位点突变的ERBB3经由与FGFR1形成异源二聚体从而激活粗俗ERK旌旗通路，促进肿瘤细胞生存和耐药。

该研究是否具有临床转化前景？为了回覆这一要害科学问题，研究人员行使荷瘤小鼠模型进行结合给药的系列体内动物研究，究竟显露结合靶向按捺突变ERBB3和FGFR1可以显著按捺小鼠肿瘤的生长，为该功效的临床转化供应主要依据。

图5结合靶向按捺突变ERBB3和FGFR1的荷瘤小鼠抑癌结果

（摘选自Fig 2, Yang et al. Protein & Cell, 2020）

该研究功效经由系统性TKIs耐受筛选，发现携带E928G热点突变ERBB3的胃肠道肿瘤细胞对FGFR1按捺剂显著耐受，其潜在机制是E928G突变ERBB3与FGFR1形成异源二聚体，非常激活ERBB3及粗俗ERK旌旗通路，促进肿瘤细胞生存及耐药。该研究功效为结合靶向突变ERBB3与FGFR1临床治疗胃肠道肿瘤供应坚韧的实验根蒂及新策略。

图6研究功效发现及主要机制模式图

（摘选自论文online可视模式图，Yang et al. Protein & Cell,2020）