王福俤/闵军霞团队特邀为《浙江大学学报》撰写铁代谢及铁死亡前沿综述

2020-07-10 13:12:50

近日，浙江大学医学院/民众卫生学院/转化医学研究院王福俤团队和闵军霞团队受邀为《浙江大学学报（医学版）》“学术前沿”栏目撰写2篇综述。综述问题离别为：《铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展》[1]及《铁灭亡与重大慢性疾病》[2]。

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图1 《浙江大学学报（医学版）》

2020年第49卷第1期封面

综述1:《铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展》

论文全文链接：

www.zjujournals.com/med/CN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25

DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25

该综述收录在《浙江大学学报（医学版）》2020年第49卷第1期。论文系统阐述了DNA甲基化、组卵白润饰和微RNA（miRNA）调控铁稳态代谢的国表里最新研究进展，为靶向铁代谢的疾病防控研究梳理了思路与瞻望[1]。

图2 《铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展》综述首页

铁是人体必需微量元素，不光介入血红素合成，并且作为一些要害酶的辅基在多种生理代谢中施展主要功能[3]。机体铁稳态代谢受二价金属离子转运卵白（DMT1）、转铁卵白受体1（TFR1）、转铁卵白受体2（TFR2）、铁外排卵白（FPN）、铁调素（HAMP）、铁调素调节卵白（HJV）、铁卵白重链（Ferritin H）等要害基因周详调控。铁稳态代谢对于维持人体健康至关主要，铁缺乏可激发全球较为常见的缺铁性贫血。人类遗传性赤色病(Hereditary Hemochromatosis，HH)是一类由基因突变引起的铁过载疾病[4]，导致多个器官中铁储蓄，皮肤色素沉积及多种器官的病变，如2型糖尿病、肝纤维化等。

表观遗传（Epigenetics）已成为调控基因表达的要害身分，经由遗传和不不乱的润饰影响染色质，这也就注释了为什么沟通的基因组会显现分歧的表型。跟着铁稳态代谢研究的络续深入，越来越多的研究功效显露表观遗传在铁稳态代谢中施展主要感化。

近年研究报道，DNA甲基化、组卵白乙酰化和miRNA等表观遗传机制可施展调控铁稳态的感化。个中，DNA甲基化可经由调控FPN、TFR2、HAMP、HJV和骨形态生成卵白BMP家眷成员6（BMP6）等铁代谢基因启动子区甲基化水平而影响这些基因的表达。此外，组卵白去乙酰化酶（HDAC）可以经由按捺HAMP基因表达而调控铁代谢；而HDAC按捺剂可促进HAMP基因表达。多个miRNA可靶向DMT1、FPN、TFR1、TFR2和Ferritin H等基因，经由按捺这些铁代谢要害基因的表达而影响机体铁的接收、转运、保留和行使过程。

图3铁稳态代谢和表观遗传调控铁代谢

摘自《浙江大学学报》

环绕表观遗传调控铁稳态代谢的研究，近年王福俤/闵军霞团队有多项主要发现。Mbd5（甲基CpG连系构造域卵白5）敲除导致小鼠铁过载，然则肠道Ferritin H mRNA水平降低，进一步的研究发现Mbd5可在组卵白乙酰转移酶KAT2A的感化下诱导小肠内铁卵白重链乙酰化，促进铁卵白重链的表达，调节小肠保留铁，功效发在2014《British Journal of Haematology》期刊[5]。

还进一步证实HDAC1调控铁调素不是经由调节HAMP启动子区组卵白去乙酰化，而是直接与SMAD4连系，按捺SMAD4和HAMP启动子区域的连系，进而按捺铁调素的表达，并确定了HDAC1按捺剂在体表里均可有效减轻铁蓄积症状，在治疗铁过载疾病中具有潜在的应用前景，功效发在2018年《Antioxidants & Redox Signaling》期刊上[6]。

铁缺乏可导致依靠2-酮戊二酸和二价铁离子的KDM2B、KDM3B和KDM4C酶活性降低，按捺H3K9去甲基化，进而按捺细胞周期卵白E1启动子激活和B细胞增殖，抗体发生下降，从而使得铁缺乏机体对麻疹疫苗回响性降低，可见铁代谢、组卵白甲基化及生理功能存在亲切关系，功效发在2019年《Nature Communication》国际期刊[7]。

图4 铁调素的表观遗传调控

摘自《浙江大学学报》

该综述第一作者为浙江大学民众卫生学院硕士研究生段玲艳，通信作者为王福俤传授；闵军霞传授、尹香菊博士、孟红恩博士研究生和方学贤博士为综述介入作者。综述相关研究获得国度天然科学基金委及国度重点研发规划帮助。

第一作者段玲艳

综述2:《铁灭亡与重大慢性疾病》

论文全文链接：

www.zjujournals.com/med/CN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24

DIO：10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24

该综述收录在《浙江大学学报（医学版）》2020年第49卷第1期。综述环绕作者团队近年来在铁灭亡范畴的系列重大发现，系统总结了国表里铁灭亡在恶性肿瘤、神经退行性疾病和心脑血管疾病等重大慢病发生成长过程中的最新研究进展，重点概述靶向铁灭亡在防治重大慢性疾病中的临床应用前景，旨在为重大慢性疾病的防治供应新视角及新策略[2]。

图5 《铁灭亡与重大慢性疾病》综述首页

跟着生齿老龄化，恶性肿瘤、神经退行性疾病以及心脑血管疾病等慢病的发病率及致死率居高不下，给社会带来了繁重的经济肩负；与此同时，人们慢慢熟悉到深入研究慢病的潜在发病机制及其有效控策略，对于遏制慢病的发生至关主要。近年，一种新型铁依靠的细胞灭亡体式——铁灭亡受到普遍存眷。尽管最初是在肿瘤相关研究中被发现及定名[8]，然而，越来越多的研究究竟表明：铁灭亡介入脏器伤害、神经退行性及心脑血管等疾病发生成长过程。

该综述系统总结了细胞铁灭亡与上述三类重大慢病的国表里研究最新进展。在肿瘤方面，诱导分歧肿瘤细胞发生铁灭亡可以按捺肿瘤生长以及增加对化疗或放疗的敏感性。

而神经退行性疾病方面，大脑和神经组织中的铁蓄积及铁灭亡已被证实与阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化等多种疾病的发生成长存在直接关联，同时，铁灭亡按捺剂可以有效缓解病情而且提高认知能力。

此外，团队近期研究揭示，心肌细胞铁过载、阿霉素诱导的心脏毒性和心脏缺血再灌注等诱发的心肌病的过程中存在铁灭亡。基于以上发现提醒：靶向铁灭亡有望成为防治重大慢性疾病的新策略。

图6 铁灭亡调控分子机制

摘自《浙江大学学报》

在铁灭亡与心脏疾病范畴，王福俤/闵军霞团队近年有多项主要发现。2019年，团队在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》揭橥了题为“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”的研究论文，该研究功效在全球局限内首次说明了铁灭亡在心脏疾病发生成长中的主要感化[9]。

近日，《Circulation Research》揭橥了该团队题为“Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis”的研究论文。该功效系统说明了铁卵白（Ferritin）经由调控铁灭亡按捺心肌病发生的效应及分子调控机制；首次体内揭示膜卵白溶质载体家眷7成员11（Slc7a11）可以经由阻断心肌细胞发生铁灭亡而有效逆转铁卵白缺失导致的心肌病，有望成为心脏疾病防治新靶点[10]。

环绕铁灭亡与肝伤害、肝纤维化以及肝硬化，王福俤/闵军霞团队早在2017年在《Hepatology》揭橥了题为“Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis”的封面论文，该研究功效在全球首次行使多种铁过载性基因敲除小鼠模型发现并说明铁灭亡是铁过载诱发肝脏伤害中的主要致病机制，同时在小鼠体内首次揭示Slc7a11经由调控铁灭亡介入铁过载小鼠肝伤害的发病机制[11]。

近日《Blood》揭橥了该团队和郑树森院士团队合作研究新功效“Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis”。该功效系统揭示并说明肝脏转铁卵白（Transferrin, Trf）经由调控铁灭亡按捺肝脏伤害、纤维化及肝硬化发生的功能及致病分子机制，经由功能筛选发现金属膜卵白溶质载体家眷39成员14（Slc39a14）是转铁卵白缺失激发的组织器官铁蓄积的要害转运卵白，为进一步深入研究肝纤维化及肝硬化的致病机制供应了极新思路[12]。

该综述第一作者为浙江大学转化医学研究院硕士研究生陈峻逸；通信作者为闵军霞传授；王福俤传授、杨翔博士和方学贤博士为介入作者。综述相关科研功效获得国度天然科学基金委及国度科技部项目帮助。

第一作者陈峻逸

参考文献

[1] 段玲艳，尹香菊，孟红恩，方学贤，闵军霞，王福俤*. 铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展[J]. 浙江大学学报(医学版), 2020,49(01):58-70. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25

[2] 陈峻逸, 杨翔, 方学贤, 王福俤，闵军霞*. 铁灭亡与重大慢性疾病[J]. 浙江大学学报(医学版), 2020,49(01):44-57. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24

[3] Matthias W Hentze, Martina U Muckenthaler, Nancy C Andrews. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell. 2004 Apr 30;117(3):285-97. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00343-5. PMID: 15109490.

[4] Antonello Pietrangelo. Hereditary hemochromatosis--a new look at an old disease. The New England Journal of Medicine. 2004 Jun 3;350(23):2383-97. doi: 10.1056/NEJMra031573. PMID: 15175440.

[5] Yunlong Tao, Qian Wu, Xin Guo, Zhuzhen Zhang, Yuanyuan Shen and Fudi Wang*. MBD5 regulates iron metabolism via methylation-independent genomic targeting of Fth1 through KAT2A in mice. British Journal of Haematology. 2014 Jul;166(2):279-91. doi: 10.1111/bjh.12863. PMID: 24750026.

[6] Xiangju Yin#, Qian Wu#, Jitender Monga, Enjun Xie, Hao Wang, Shufen Wang, Huizhen Zhang, Zhan-You Wang, Tianhua Zhou, Yujun Shi, Jack Rogers, Hening Lin, Junxia Min* and Fudi Wang*. HDAC1 Governs Iron Homeostasis Independent of Histone Deacetylation in Iron-Overload Murine Models. Antioxidants & Redox Signaling. 2018 May 1;28(13):1224-1237. doi: 10.1089/ars.2017.7161. PMID: 29113455.

[7] Yuhang Jiang#, Cuifeng Li#, Qian Wu#, Peng An, Laiquan Huang, Jia Wang, Chen Chen, Xi Chen, Fan Zhang, Li Ma, Sanhong Liu, Hanqing He, Shuyun Xie, Yangbai Sun, Hanshao Liu, Yu Zhan, Yu Tao, Zhi Liu, Xiaohua Sun, Yiming Hu, Qi Wang, Deji Ye, Jie Zhang, Shanhua Zou, Ying Wang, Gang Wei, Yongzhong Liu, Yufang Shi, Y Eugene Chin, Yongqiang Hao, Fudi Wang*, Xiaoren Zhang*. Iron-dependent histone 3 lysine 9 demethylation controls B cell proliferation and humoral immune responses. Nature Communications. 2019 Jul 3;10(1):2935. doi: 10.1038/s41467-019-11002-5. PMID: 31270335.

[8] Scott J Dixon, Kathryn M Lemberg, Michael R Lamprecht, Rachid Skouta, Eleina M Zaitsev, Caroline E Gleason, Darpan N Patel, Andras J Bauer, Alexandra M Cantley, Wan Seok Yang, Barclay Morrison 3rd, Brent R Stockwell. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012 May 25;149(5):1060-72. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.042. PMID: 22632970.

[9] Xuexian Fang, Hao Wang, Dan Han, Enjun Xie, Xiang Yang, Jiayu Wei, Shanshan Gu, Feng Gao, Nali Zhu, Xiangju Yin, Qi Cheng, Pan Zhang, Wei Dai, Jinghai Chen, Fuquan Yang, Huang-Tian Yang, Andreas Linkermann, Wei Gu, Junxia Min* and Fudi Wang*. Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2019 Feb 12;116(7):2672-2680. doi: 10.1073/pnas.1821022116. PMID: 30692261.

[10] Xuexian Fang, Zhaoxian Cai, Hao Wang, Dan Han, Qi Cheng, Pan Zhang, Feng Gao, Yingying Yu, Zijun Song, Qian Wu, Peng An, Sicong Huang, Jianwei Pan, Hou-Zao Chen 7, Jinghai Chen, Andreas Linkermann, Junxia Min* and Fudi Wang*. Loss of Cardiac Ferritin H Facilitates Cardiomyopathy via Slc7a11-Mediated Ferroptosis. Circulation Research. 2020 Apr 30. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316509. Epub ahead of print. PMID: 32349646.

[11] Hao Wang, Peng An, Enjun Xie, Qian Wu, Xuexian Fang, Hong Gao, Zhuzhen Zhang, Yuzhu Li, Xudong Wang, Jiaying Zhang, Guoli Li, Lei Yang, Wei Liu, Junxia Min* and Fudi Wang*. Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis. Hepatology. 2017 Aug;66(2):449-465. doi: 10.1002/hep.29117. PMID: 28195347.

[12] Yingying Yu, Li Jiang, Hao Wang, Zhe Shen, Qi Cheng, Pan Zhang, Jiaming Wang, Qian Wu, Xuexian Fang, Lingyan Duan, Shufen Wang, Kai Wang, Peng An, Tuo Shao, Raymond T Chung, Shusen Zheng, Junxia Min*and Fudi Wang*. Hepatic Transferrin Plays a Role in Systemic Iron Homeostasis and Liver Ferroptosis. Blood. 2020 May 6:blood.2019002907. doi: 10.1182/blood.2019002907. Epub ahead of print. PMID: 32374849.

人才雇用

王福俤团队常年雇用博士后

王福俤传授是浙江大学求是特聘传授、国度卓越青年基金获得者、国度万人规划学者、中国科学院百人规划学者及国度重点研发规划首席科学家以及4项国度重点项目基金获得者。

团队运用生物医学前沿手艺开展细胞铁灭亡、微量元素稳态代谢的分子机制与重大慢病（包罗肿瘤、心脑血管及神经退行性疾病）防控新策略研究。

环绕“铁灭亡”、“细胞代谢”、“肿瘤代谢”及“微量元素稳态代谢”等研究偏向雇用精良博士后。

关联体式

关联人：Mr. Cai

德律：15306563958；微信Cai961220

E-mail：jackson-cai@zju.edu.cn

地址：浙江大学医学院(紫金港校区)科研楼C155

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