专家共识丨黄体支持与孕激素补充共识

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[转载出处:www.ii77.com]

黄体是甾体激素的首要起原, 正常的黄体功能是维持怀胎所必需。黄体功能不全会导致正常怀胎难以维持。黄体支撑及增补适应症包罗辅助生殖(ART)助孕后、复发性堕胎、前兆堕胎及前兆早产等。今朝黄体支撑药物包罗: 黄体酮类、hCG、雌激素及GnRH-a。常用给药途径包罗肌肉打针、经阴道及口服给药等。经由连系近年来国内、外相关范畴研究进展及临床应用,对ART 中黄体支撑的用药选择、孕激素治疗在前兆堕胎、复发性堕胎及早产预防中的应用杀青部门专家 共识, 以指导规范的临床应用。 [原文来自:www.ii77.com]


一、黄体


1.1
黄体的概念


黄体是排卵后卵泡形成的富有血管的临时性内排泄腺体,是甾体激素的首要起原。月经中期内源性黄体生成素(LH)峰的诱导下,成熟卵泡排出卵细胞,排卵后残留的卵泡壁塌陷,卵泡基底膜完整性损失,组织重塑,卵泡膜血管侵入颗粒胞层,新生血管大量形成,最终分化成布满毛细血管网的黄体组织。黄体由类固醇生成细胞(颗粒黄体细胞、膜黄体细胞)及成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞构成。


1.2
正常黄体生理



1.2.1 合成甾体激素 

黄体首要功能是合成甾体激素,黄体实质内的黄体细胞首要合成孕激素;膜黄体细胞位于黄体外周并随血管内折,首要合成雄激素,经黄体颗粒细胞芬芳化感化后,形成雌激素。


①孕激素:在 LH 峰发生之前,因为颗粒细胞缺乏类固醇合成急性调节卵白(StAR),无法将胆固醇从线粒体膜外转移至膜内,是以在早卵泡期错误成孕激素;当 LH 排卵峰发生时,排卵前卵泡的颗粒细胞黄素化,StAR 表达增加,胆固醇侧链裂解酶、17α- 羟化酶等激活,使胆固醇转化为孕酮,起头排泄少量孕酮。


排卵后,因为血管侵入颗粒细胞层,黄体毛细血管网形成,黄体颗粒细胞内胆固醇增加,是以孕激素大量合成并得以释放到血液轮回中。孕激素是怀胎竖立和维持必弗成少的甾体激素,可负反馈调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴,按捺卵泡生成素(FSH)和 LH 的排泄,使怀胎时代无排卵发生。孕激素与子宫内膜孕激素受体连系,使增生期内膜向排泄期转化,为受精卵着床和发育做预备;诱导内膜间质细胞增生、分化,促进子宫内膜蜕膜化。


怀胎过程中孕激素可经由与 Ca2T 连系,提高子宫腻滑肌兴奋阈值,按捺子宫收缩从而维持怀胎。除了内排泄效应外,孕激素还具有免疫效应,可直接介入调整母一胎界而微情况,促进母 - 胎耐受。必然水平的孕激素对怀胎的维持至关主要,怀胎 7 周前切除黄体可导致堕胎,而外源性孕激素的增补,可使怀胎得以维持,这表明,孕激素是维持早期怀胎独一必需的激素。正常黄体中期血浆孕酮浓度≥15(6~30)μg/L;<10μg/L 提醒黄体功能不全;≤5μg/L 提醒无排卵。


②雌激素:黄体在两种促性腺激素的感化下合成雌激素。黄体期,膜黄体细胞在 LH 的感化下发生雄激素,在 FSH 感化下经颗粒黄体细胞芬芳化形成雌激素。雌激素并不是维持怀胎所必需的激素,但黄体雌激素排泄对维持孕酮、促进正常子宫内膜排泄转化有主要感化,黄体雌激素排泄不足,可引起不孕或早期怀胎堕胎。



1.2.2 合成卵白激素

除了甾体激素外,黄体还合成和释放大量的卵白激素,包罗松懈素、缩宫素和按捺素等。



1.2.3 黄体消融

黄体溶是黄体退化的生理过程。天然月经周期排卵后未怀胎形成的黄体称为月经黄体,在排卵后 9~10 d 起头退化,黄体被结缔组织替代形成白体。天然月经周期黄体期维持 14 d 摆布,促排卵周期中,黄体寿命显着缩短,若应用促性腺激素释放激素感动剂(GnRH-a)诱导卵成熟,黄体期缩短吏为显着。若卵子受精并成功怀胎,黄体在胚胎滋养细胞排泄的人绒毛膜促性腺激素(hCG)感化下持续生长成为怀胎黄体,在怀胎的 7~9 周,胎盘庖代黄体发生甾体激素,即黄体与胎盘功能转换,黄体逐渐萎缩。黄体功能退化示意为孕激素生成削减,随之黄体显现分歧形式的细胞凋亡导致黄体构造退化。黄体消融的机制今朝尚未完全说明。


1.3
黄体功能不全


黄体功能不满是 1949 年由 Jones 提出,指排卵后黄体发育不良,排泄孕酮不足或黄体过早退化,致使子宫内膜排泄回响性降低;临床以内膜发育与胚胎发育分歧步为首要特征,与不孕或堕胎亲切相关。其病因至今尚不完全清楚,对于黄体功能不全的临床诊断今朝尚无统一、正确的诊断尺度。临床对照常用的剖断方式有:根蒂体温(BBT)测定、子宫内膜活检以及黄体中期孕酮水平的测定。今朝认为,排卵后的第5日、第7日、第9日统一时间测定孕酮水平,其平均值<15μg/L 为黄体功能不全。临床应用中,需连系各类方式的适用特点,综合评价黄体功能。


在天然月经周期,育龄期女性黄体功能不全发病率为 3%~10%;在超促排卵周期,因为多个黄体同时发育,合成并排泄超生理量的雌、孕激素,负反馈按捺下丘脑一垂体轴,按捺LH 排泄,从而引起黄体功能不全,其发生率几乎100%。


二、黄体支撑与孕激素增补的适应症和禁忌症


2.1
 适应症


①应用超促排卵方案行体外受精/卵泡质内单精子打针一胚胎移植(IVF/ICSI-ET)等助孕治疗,ET 后存在必然水平的内源性黄体功能不足;

②天然周期排卵后实施冻融胚胎移植(FET)时,部门妇女存在自身黄体功能不全的或者;

③促排卵周期实施 FET 时,存在潜在的内源性黄体功能不足;

④雌、孕激素药物替代周期(人工周期)FET,完全使用外源性雌、孕激素药物替代黄体功能;

⑤既往有复发性堕胎病史;

⑥前兆堕胎;

⑦前兆早产。


2.2
 禁忌症


①存在或疑似发生动、静脉血栓的患者,有静脉炎、脑中风等既往病史患者应慎用;

②乳腺恶性肿瘤或生殖器激素依靠性肿瘤有明确孕激素治疗禁忌证患者;

③黄体酮过敏者。


三、黄体支撑常用药物


今朝黄体支撑药物包罗:黄体酮类、hCG、雌激素及 GnRH-a。


3.1
 黄体酮类


黄体酮(孕酮)是由卵巢黄体和胎盘排泄的一种自然孕激素;孕激素类药物分为自然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物,具有雄激素样感化,或者增加子代出生缺陷风险。黄体酮是今朝用于黄体支撑的首要孕激素。1999年美国FDA经由具体评估后认为露出于黄体酮或17α-羟己酸孕酮酯的怀胎母亲临蓐的男性或女性质代的出生缺陷率没有增加。黄体酮首要经由施展以下三方面的感化达到支撑黄体的目的:


①促使子宫内膜在雌激素感化的增生期根蒂上向排泄期转化,为受精卵植入做好预备;


②降低子宫腻滑肌的兴奋性及子宫对缩宫素的敏感性,连结子宫肌层静止,削减子宫收缩;使子宫颈口闭合,黏液削减并变稠,精子不易穿透;按捺输卵管肌节律收缩的振幅等,以包管受精卵及胎儿在子宫腔内平安生长;


③怀胎后经由促进母 - 胎界面 CD56+ 淋巴细胞排泄孕酮诱导关闭因子(PIBF),促进母一胎界面的免疫耐受,防止胚胎排斥。


PIBF 对 T 辅助细胞及天然杀伤(NK)细胞等均有调节感化。PIBF 对胚胎珍爱性免疫调节机制包罗:

①发生特异性的关闭抗体;


②使 T 辅助细胞以 Th2 细胞因子应答为主,介导按捺炎症的体液免疫回响;


③按捺 Th1 细胞因子,如:按捺巨噬细胞活化及 NK 细胞激活等,降低细胞免疫回响。黄体酮是黄体支撑最主要的激素类药物。常用给药途径有肌肉打针、经阴道及口服,分歧给药途径在体内接收和代谢过程是分歧的。



3.1.1 肌肉打针黄体酮 

油剂型黄体酮,肌肉打针后敏捷接收,无肝脏首过效应、生物行使度高,肌肉打针后血中孕酮浓度显着增高,血药浓度6~8h 达峰值,今后逐渐下降,可持续48h~72h 消散。平日剂量为20~100mg/d。长处:疗效切实,价钱低廉,属人类辅助生殖手艺(ART)黄体支撑传统用药。瑕玷:不良回响多,过敏回响,每日打针不轻易,打针部位痛苦和刺激,易形成局部硬结,偶有发生局部无菌脓肿和伤害坐骨神经等,平日形成的局部硬结、无菌脓肿的接收恢复需较长时间。


此外,美国 FDA 及中华医学会妇产科学分会产科组关于早产临床诊断与治疗指南(2014)介绍17α-羟己酸孕酮酯(17α-OHPC)用于晚期堕胎或早产史的无早产症状者,岂论宫颈长短。17α-OHPC 属肌肉打针的合成孕激素,肌肉打针后在局部沉储蓄存,迟缓释放,施展长效感化,能维持1~2周以上。大鼠肌肉打针后体内半衰期为10d摆布。介绍剂量及用法为:250mg 肌肉打针,每周1 次,从孕16~20周起头,至孕36 周。长处是有明确循证医学证据支撑有早产史的单胎怀胎妊妇可显着削减早产风险。瑕玷是对多胎怀胎或其他早产高危身分妊妇不克削减早产风险,故不介绍用于这部门有早产风险的妊妇。



3.1.2 阴道黄体酮 

在 ART 黄体支撑中,黄体酮经阴道途径赐与是今朝独一可替代肌肉打针黄体酮的制剂。剂型首要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊,经阴道途径赐与黄体酮后,阴道上皮细胞敏捷接收并扩散至宫颈、宫体,并完成从子宫内膜向肌层的扩散,即“子宫首过效应”。阴道用黄体酮首要在子宫局部施展感化,靶向子宫首过效应,子宫局部孕酮浓度高,阴道途径赐与黄体酮后 1h,子宫内膜和肌层起头显现黄体酮,4~5h 后,黄体酮普遍分布于子宫内膜和肌层,并达到不乱浓度。黄体酮经阴道途径赐与后 2~6h 血药浓度达峰值,血中孕酮浓度显著低于肌肉打针黄体酮。经阴道途径赐与黄体酮,因为靶向感化于子宫,子宫局部孕酮浓度高,可削减全身的不良回响。


介绍剂量:黄体酮缓释凝胶 90mg/d,qd;微粒化黄体酮胶囊300~800mg/d,分3或4次赐与。与肌肉打针黄体酮对照,疗效沟通,使用轻易,无疼痛,不良回响少,在一些国度已成为 ART 黄体支撑的首选治疗体式。阴道黄体酮较肌肉打针黄体酮在黄体期阴道出血发生率高,但不影响 IVF 的怀胎终局,增补雌激素可削减阴道出血发生率但不改变怀胎终局。



3.1.3 口服黄体酮 

型包罗微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮,均存在肝脏首过效应。


①微粒化黄体酮胶囊

微粒化黄体酮胶囊口服后,因为肝脏首过效应,有效成分大部门经肝脏代谢分化,生物行使度低,仅有 10% 发生孕激素活性,口服后血中孕酮浓度显著低于肌肉打针黄体酮,并且不不乱,口服后 1~3 h 血药浓度达峰值,今后逐渐下降,血药浓度不不乱,半衰期约16~18h,约72h完全消散。介绍剂量 200~300mg/d,分1次或2次服用,1次口服剂量不得跨越 200 mg。因为其生物行使度低,需要较大剂量,副感化大,经肝脏代谢分化后发生的代谢产品多,个中 5α、5β代谢产品可与神经递质γ氨基丁酸(GABAa)受体感化,增加GABAa活性,发生显着的头晕、嗜睡等中枢神经系统症状,还会改变泌乳素和GnRH的排泄,以及肝功能损害等不良回响。


今朝研究显露,口服微粒化黄体酮胶囊不克充裕支撑子宫内膜发育,在 ART 黄体支撑中的有效性低于黄体酮肌肉打针和阴道给药,同时,副感化较黄体酮肌肉打针和阴道给药增加。是以,口服微粒化黄体酮胶囊在 IVF 中不介绍作为常规的黄体支撑药物。


②地屈孕酮

地屈孕酮并非真正的自然孕激素,它属逆转黄体酮,在碳原子6和7之间多了一个双键,9、10 位碳原子上的氢原子和甲基与自然孕激素反向,使地屈孕酮分子拥有弯曲的立体构造,称为“逆转”构造。该“逆转”构造使它对孕激素受体具有高度选择性,悉数感化均由孕酮受体介导,与其他受体连系少,不良回响小,口服易接收,口服后 0.5~2.5 h 达血药浓度峰值,服药 3d 后血药浓度达稳态,5~20 mg/d 局限内药代动力学呈线性关系,平均生物行使度为 28%,高于微粒化黄体酮胶囊 10~20 倍,有效剂量 10~20 mg/d,肝脏负荷小,首要代谢产品经尿排出。地屈孕酮半衰期为 5~7h。


口服地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平,与阴道黄体酮比拟更轻易,耐受性更好;与口服微粒化黄体酮比拟,低剂量生效,生物行使度高,代谢产品仍具孕激素活性,副感化小,患者依从性好等,但今朝尚缺乏地屈孕酮在 ART 黄体支撑中零丁应用有效性的循证医学证据。


3.2
 HCG


hCG 是由胎盘的滋养层细胞排泄的一种糖卵白激素,剂型包罗尿源性 hCG(uhCG)和基因重组hCG(rhCG),uhCG 和 thCG 除了原材料起原分歧外,分子构造及药理药代特点完全沟通。rhCG250μg 相当于uhCG 的6750 IU。hCG与LH分子构造高度同源,有配合的α亚单元单子和高含量的胱氨酸成分,区别仅在于hCG具有奇特的β亚单元单子构造及最大的β亚单元单子,有145个氨基酸残基及24个氨基酸簇的羧基末尾,是以hCG 较LH半衰期长,活性强。


hCG感化于LH受体,取代LH 感化,具有诱发卵子成熟、引起黄素化和支撑黄体的功能。卵巢黄体的存在是hCG可用于黄体支撑的先决前提,hCG黄体支撑的或者机制包罗:


①持续刺激黄体排泄雌、孕激素;


②或者刺激黄体发生与内膜转化和胚胎植入及胚胎发育相关的其他因子。hCG 打针(肌肉或皮下)后约 12h 达血药峰值浓度,120h 后降至不乱的低浓度。黄体支撑介绍剂量:1 000~5 000 IU,qod。


理论上,hCG用于黄体支撑能够刺激黄体持续排泄孕酮,并刺激黄体排泄雌激素,耽误黄体寿命,改善超促排卵引起的黄体功能不足,其感化机制更相符生理,且不需每日打针,但Meta 剖析显露,在ART 黄体支撑中,hCG在临床怀胎率、持续怀胎率、出生率和堕胎率上与黄体酮无差别,没有优胜性,反而显着增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生,并且会干扰怀胎试验究竟,需至少停药5~7d 后进行怀胎试验。是以,hCG不再介绍作为 ART 促排卵周期中黄体支撑的常规用药。


3.3
 雌激素


女性体内的雌激素大部门由卵巢排泄,首要有雌二醇(E2)、雌三醇(E3)及少量雌酮(E1),个中 E2 最为主要,活性最强。在卵泡期,雌激素促使子宫内膜修复与增生;排卵后,雌、孕激素配合感化使增生期子宫内膜呈排泄期改变,有利于胚胎的着床与植入。雌激素可增加子宫肌层的血液供给,促进子宫腻滑肌细胞增生,使子宫肌层增厚,有利于胚胎的发育。在正常月经周期,排卵后黄体在 LH 的感化下进一步发育,排泄大量雌、孕激素,在黄体中期,雌激素水平形成第二峰值。


雌激素可上调孕激素受体,增加子宫内膜 L- 选择性卵白的表达,进而改善子宫内膜的容受性。黄体中期雌激素缺乏/不足可导致怀胎失败。在怀胎期,孕酮的合成首要起原于母体血液轮回中的低密度脂卵白(LDL),LDL 经由胞饮突的体式进入滋养细胞。在灵长类动物研究显露,E2 可经由增加 LDL 受体基因的转录而增加 LDL- 胆固醇的摄取,同时雌激素可增加胎盘 P450 侧链裂解酶的活性,促进胆固醇转化为孕烯醇酮,进而增加孕酮的合成。


此外,雌激素可增加子宫胎盘的血流,促进胎盘血管形成,为胎儿供应最佳的气体及物质交流,从而包管胎主要,活性最强。在卵泡期,雌激素促使子宫内膜修复与增生;排卵后,雌、孕激素配合感化使增生期子宫内膜呈排泄期改变,有利于胚胎的着床与植入。雌激素可增加子宫肌层的血液供给,促进子宫腻滑肌细胞增生,使子宫肌层增厚,有利于胚胎的发育。在正常月经周期,排卵后黄体在 LH 的感化下进一步发育,排泄大量雌、孕激素,在黄体中期,雌激素水平形成第二峰值。


雌激素可上调孕激素受体,增加子宫内膜 L- 选择性卵白的表达,进而改善子宫内膜的容受性。黄体中期雌激素缺乏/不足可导致怀胎失败。在怀胎期,孕酮的合成首要起原于母体血液轮回中的低密度脂卵白(LDL),LDL 经由胞饮突的体式进入滋养细胞。在灵长类动物研究显露,E2 可经由增加 LDL 受体基因的转录而增加 LDL- 胆固醇的摄取,同时雌激素可增加胎盘 P450 侧链裂解酶的活性,促进胆固醇转化为孕烯醇酮,进而增加孕酮的合成。


此外,雌激素可增加子宫胎盘的血流,促进胎盘血管形成,为胎儿供应最佳的气体及物质交流,从而包管胎儿的正常发育。但对于 ART 助孕雌激素水平允常,甚至过高的情形下持续添加雌激素是否有益仍存在争议。今朝国内可用于生育相关治疗的雌激素类药物首要有戊酸雌二醇及微粒化 E2,并可经口服、经阴道及经皮三种分歧体式给药。



3.3.1 戊酸雌二醇 

是人体自然雌激素 17β雌二醇的前体,口服接收敏捷并且完全,在首次经由肝脏过程平分解为 E2 和戊酸。因为肝脏的首过效应,只有 3%的E2获得生物行使。服药 1 mg,4~9h后血药溶度达岑岭,血清E2水平约为15 ng/L,服药24h下降为8 ng/L。多次给药后视察到血清 E2水平约为单次给药的2倍,E2的浓度在15~30 ng/L 之间,停药2~3d后E2水平可恢复至治疗前的水平。


戊酸雌二醇经阴道给药不克脱戊酸,接收少,是以不介绍其经阴道给药。而口服给药轻易,接收完全,持续给药血药浓度不乱,但生物行使度不高,首要经肝脏代谢,肝功能非常患者不建议使用。此外,雌激素能刺激肝脏合成凝血因子增加,引起凝血功能增加,导致静脉血栓形成的风险增加。



3.3.2 17β雌二醇 

①口服给药:可在胃肠道中敏捷接收,首要代谢产品为雌酮和硫酸雌酮,代谢产品自己或转化为 E2后施展雌激素效应。1mg17β雌二醇口服给药,4h后血药浓度达岑岭,24h内浓度大略不乱。药物平均浓度为28ng/L,最小浓度为20ng/L,最大浓度为54ng/L。E1/E2 比值为7.0。


②经阴道给药:阴道给药无肝脏首过效应,接收结果好,绝经后妇女经阴道赐与 0.5mg 微粒化E2 1 h 后 E2 水平可达根蒂值的1.5倍,4h 后达血药浓度岑岭,平均 E2 水平约为 1105±160 ng/L,24h 后逐渐降至正常水平。


③E2 贴片(绝经期妇女用药):经皮给药经由皮肤接收精巧。E2 贴片-100 每日可向体内释放 100 μg E2,平均血清稳态E2 水平约为 70 ng/L(25 cm2 贴片)。分歧部位给药血 E2 水平稍有差别,腹部给药 24~48 h 血药浓度达峰,臀部给药 12~48 h 达峰值,臀部给药后最大血药浓度及平均血清稳态 E2 水等分别比腹部给药高 25% 及 17%。


E2 半衰期为 1~2 h,7d 疗程竣事后 12~24 h 时血 E2 恢复正常。经皮给药避免了口服用药肝脏首过效应使肝脏负荷加重;一周内多次使用未见 E2 或E1 的蓄积。响应地,这两种物质的血清稳态水平与单次用药后所见相似。


雌激素的黄体支撑感化存在争议,对于高龄患者有血栓形成风险,大剂量使用有肝功能非常的报道。


3.4
 GnRH-a


GnRH-a是将GnRH第 6、10 位上的氨基酸构造替代,新发生的肽链构造不乱,半衰期耽误(1-6 h),与响应受体的连系能力增加 100~200 倍。GnRH有双向调节感化,自体正常情形下经由脉冲式排泄,经下丘脑一垂体一门脉轮回进入垂体前叶,引起垂体前叶的促性腺激素也呈脉冲式释放,刺激 LH 与 FSH 的排泄,从而调节体内的生殖内排泄系统,GnRH-a持续排泄/非脉冲式排泄消费垂体的GnRH受体数量,发生垂体脱敏感化,按捺促性腺激素的释放。


早期研究曾认为,GnRH-a有雷同避孕药的感化,可导致黄体消融,影响胚胎的莳植。GnRH-a可诱导脑垂体细胞脱敏,进而按捺脑垂体功能,且曾有报道描述,赐与GnRH-a后引起黄体消融。但 1993 年首次报道,在黄体中期不测赐与GnRH-a并不影响怀胎终局,相反胚胎莳植率更高。厥后显现了大量关于GnRH-a作为黄体支撑辅助用药的研究,但结论仍存在争议,而且关于GnRH-a黄体支撑感化的具体机制尚不清楚。


首要认为GnRH-a可促进下丘脑垂体排泄 LH 感化于黄体,促进雌、孕激素的排泄,进而促进胚胎的莳植发育。有研究表明,围着床期的鼠胚存在GnRH受体 mRNA 的表达,在体外赐与 GnRH-a孵化可促进胚胎发育,但增加 GnRH-a浓度则按捺胚胎的生长。随后进一步研究显露,人类胚胎及子宫内膜基质细胞同样存在 GnRH受体 mRNA,在黄体中期赐与 GnRH-a可促进着床早期的胚胎排泄 hCG。


此外,LH 的释放可增加子宫内膜基质细胞血管生长因子及与胚胎莳植相关的细胞因子(如 TIMP-1、TIMP-3、MMPs 等)的表达,进而促进胚胎的着床及发育。GnRH-a 用于黄体支撑不增加 OHSS 发生风险,感化于下丘脑垂体排泄 LH 进而促进雌、孕激素的合成,更接近天然周期;但长效长方案降调节等垂体功能按捺的患者不适用。


今朝国内常用的 GnRH-a 代表药有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。在皮下单次打针 0.1 mg 短效醋酸曲普瑞林后,生物有效性可持续 24 h,血浆半衰期约 3h,给药后 1~24 h 血浆水平波动在 0.28~1.28μg/L 之间。


四、黄体支撑用药选择


4.1
 ART 中黄体支撑用药选择

 


4.1.1 ART 中黄体支撑的特点

在 ART 过程中超促排卵的应用,GnRH-a 和促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A)能按捺内源性 LH 峰,导致内源性 LH 不足,从而导致黄体期孕酮(P)水平低下;黄体早期的 E2 和 P 非常升高,经由负反馈影响垂体 LH 的排泄,导致 LH 削减,溶黄体提早发生,黄体发育不良;大剂量外源性 hCG 诱发排卵,或者经由负反馈降低黄体期 LH 浓度,导致黄体功能不全:取卵时颗粒细胞的丢失导致黄体期发生激素的细胞削减,而缺乏内源性 LH 对黄体功能的支撑,会直接影响雌、孕激素的排泄,降低胚胎莳植率和临床怀胎率,并增加堕胎率。以上原因均或者导致患者黄体功能不全,所以在黄体早期需要进行黄体支撑以改善怀胎终局。



4.1.2 黄体支撑用法、用量及疗程 

激素为最常用传统黄体支撑药物,分为肌内打针、局部应用(阴道用药)、口服等剂型。黄体酮打针液能够达到较高的血药浓度,价钱廉价,应用最为遍及,剂量为 40~100 mg/d 不等。


阴道赐与黄体酮与肌肉打针黄体酮进行黄体支撑的对照,临床怀胎率和堕胎率均未见统计学差别,但因为阴道给药子宫内膜首过效应,故阴道给黄体酮对子宫内膜的优化感化更佳。阴道黄体酮胶囊每日需应用三次,黄体酮阴道缓释凝胶是微粒化黄体酮颗粒包裹于交联聚合体(聚卡波非)中,聚卡波非经由氢键连系在阴道上皮细胞表而,迟缓释放给药,每日只需用药 1 次(90 mg)。口服黄体酮在取卵周期应用,究竟显露黄体支撑感化相对不足,临床终局较差,不介绍零丁应用。


诱发排卵后第 3 日、第 6 日和第 9 日用 hCG1 500/2 500 IU,或 1 500 IU 隔天使用,因会增加 OHSS 的风险,现多数已被孕酮庖代。


还有研究认为,在 IVF-ET 黄体支撑中,应用单剂量 GnRH-a 可以有效地提高怀胎率、莳植率和出生率,用法为在常规黄体酮使用的根蒂上在取卵后第 6 日加用 GnRH-a 0.1 mg。


对于黄体支撑药物的用法及用量今朝尚无统一尺度和最有力证据,是以还可考虑以上所述药物的结合应用。此外,中药保胎药物的应用也有或者起到黄体支撑的感化,但机理尚不清楚。


对于用药的起止时间,今朝,孕酮作为黄体支撑起头的时间从取卵前至 ET 后 4d 不等。在 IVF 周期中,ET 时高频率的子宫收缩或者影响胚胎定位,干扰着床,降低怀胎率。从赠卵中得出的经验为:ET 前就使用孕酮预备内膜,在移植时连结高浓度的血清孕酮水平对移植有优点,故建议在 ET 前起头使用孕酮行黄体支撑。今朝介绍取卵后即起头黄体支撑,最晚不跨越移植日。


建议移植后 12~14 d 如 hCG 化验显露怀胎,持续应用黄体支撑至 ET 后 4~6 周行早孕期超声搜检,确定宫内怀胎后可考虑慢慢减量至怀胎 10~12 周住手黄体支撑。今朝研究未视察到以上所述黄体支撑方案增加子代畸形的发生率。不介绍新颖周期、天然周期 FET 及天然怀胎患者应用雌激素行黄体支撑治疗,除非有明确的使用指征。



4.1.3 黄体支撑疗效评估 

所有黄体支撑方案认为赐与的药物剂量已充沛,且不是所有黄体支撑都邑示意为血清孕酮水平升高,是以临床只介绍检测血清 hCG 水平以判断怀胎绒毛活性,超声检测胚胎发育情形,不需要监测血清孕酮水平及其转变。


4.2
 孕激素治疗在前兆堕胎及复发性堕胎中的应用


前兆堕胎是指怀胎 20 周前,显现少量阴道流血和(或)下腹痛苦,宫口未开,胎膜未破,怀胎物尚未排出,子宫巨细与停经周数相符者,若阴道出血量多,腹痛加剧可成长犯难免堕胎。复发性堕胎是指一连≥2 次的天然堕胎。临床确诊怀胎后,20%~25% 的妊妇会发生前兆堕胎,堕胎率为 10%~20%,会有 1% 或更高的妇女发生复发性堕胎。


鉴于堕胎物的遗传学搜检显露,50% 堕胎的原因是胚胎染色体非常,是以传统上对于前兆堕胎患者,在向妊妇充裕注释堕胎的相关病因并交卸相关风险的根蒂上,建议其注重歇息,避免情绪重要,同时予以心理治疗直至症状消散。国际上对于前兆堕胎时是否需要增补孕激素是有争议的,今朝没有充裕证据支撑增补孕激素能够削减前兆堕胎患者最终发生堕胎的几率。有一项样本量较小关于前兆堕胎予以黄体支撑的 Meta 剖析提醒:前兆堕胎时予以黄体支撑能够降低前兆堕胎后堕胎发生率(RR=0.53,95%CI=0.35~0.79),可削减 47% 的前兆堕胎成长为堕胎的几率(21%~65%)。


前兆堕胎是否需要增补孕激素需要综合考虑患者岁数、体检和实验室究竟,孕激素的用法是经验性的。对于黄体功能不足者可赐与黄体酮 10~20 mg,每日或许隔日肌肉打针一次,经治疗 2 周,若阴道流血住手,B 超搜检提醒胚胎存活可持续怀胎,若临床症状加重,B 超提醒胚胎发育不良,hCG 持续不升或许下降,考虑堕胎弗成避免,应完结怀胎。


对于不明原因复发性堕胎患者是否应赐与黄体支撑及孕激素增补是有争议的。一项关于复发性堕胎的随机对照、半随机对照 Meta 剖析显露,对不明原因复发性堕胎患者赐与黄体支撑及孕激素增补是有益处的,然则没有证据支撑在早中孕期常规予以孕激素增补能够削减堕胎的发生。今朝一样经验用药为排卵后3d 起头至孕 10 周。能够选择阴道内用黄体酮 200 mg,tid,或许阴道内用黄体酮凝胶 90 mg,qd,也能够选择口服微粒化黄体酮 100 mg,bid/tid。


Meta 剖析显露,孕期黄体支撑是平安的,不增加怀胎期高血压疾病、产后出血、早产、新生儿先本性畸形、低出生体质量的发生率。hCG、促子宫肌肉松懈的药物以及增补维生素等在前兆堕胎及复发性堕胎中的治疗结果报道纷歧,需要更多的证据支撑。


4.3
 孕激素在早产预防中的应用及药物选择


已有越来越多的研究显露,某些特别类型的孕激素对预防早产有效。2013 年,Dodd 等对 36 项随机对照试验(包罗 8523 名妊妇和 12515 名婴儿)进行了 Meta 剖析,究竟显露肌肉打针或阴道用孕激素可以显著降低有自发早产史或宫颈缩短患者的早产率,且在有自发早产史患者中可以降低新生儿染病及灭亡率。


己被证实能预防早产的特别类型孕酮首要有以下 3 种:17α- 己酸羟孕酮、微粒化孕酮胶囊及凝胶,但在分歧药物的适应证、治疗时间及用药剂量等方面尚无统一尺度。今朝国内介绍的用药指征及方案如下:


①对无早产史。但孕 24 周前阴道超声显露宫颈缩短(宫颈长度 <20 mm)者,介绍微粒化孕酮胶囊 200 mg/d 或孕酮凝胶 90 mg/d 阴道给药,至怀胎 34-36 周;


②对有自发早产史者,此次孕 24 周前宫颈缩短(宫颈长度 <25 mm)者,介绍微粒化孕酮胶囊 200 mg/d 或孕酮凝胶 90 mg/d 阴道给药,至怀胎 34 周。今朝,有关上述用药对子代远期终局影响的研究较少。


此外,孕激素预防多胎怀胎早产的感化尚不明确,且无证据显露孕激素对前兆早产有治疗结果;⑧对有自发早产史的无早产症状者,介绍自孕 16-20 周起每周肌肉打针 17α- 己酸羟孕酮 250 mg,至怀胎 36 周。


五、黄体支撑对子宫内膜容受性的影响


子宫内膜容受性(endometrial receptivity,ER)是指子宫内膜接管受精卵着床,而且发育成胚胎的能力。在正常月经周期中,受精卵着床起头发生于月经第 19 日,持续 4~5 d,即月经第 19~24 日,临床大将其称为莳植窗(window of implantation,WOI)。ART 中,经由掌握性超促排卵(COH)能获得多个较高质量的胚胎,但每次胚胎移植的着床率仍然只有 20%~30%,ER 受损被认为是导致胚胎着床失败的首要原因之一。


正常女性排卵后黄体颗粒细胞排泄孕酮,子宫内膜排泄各类细胞因子,并发生转化以适应胚胎的植入。超促排卵在 IVF 过程中应用,多卵泡同时发育,多个卵和胚胎的获得使得临床怀胎几率大大增加,但因为激素导致多卵泡发育及超生理量的类固醇激素水平,或者会干扰卵子胞质和核的成熟,而且或者影响内膜的发育。黄体支撑对内膜容受性至关主要,雌、孕激素使用剂量、时间及给药体式应该更多地考虑子宫内膜容受性的个别化特点。近年使用子宫内膜容受性芯片(ERA)诊断子宫内膜莳植窗,对于频频着床失败患者治疗后的临床终局改善显着,使之与正常 ART人群相当。


本文起原:孙赟 ,刘平,叶虹,伍琼芳,刘欣燕,杨慧霞,李蓉、乔杰  。黄体支撑与孕激素增补共识[J].生殖与避孕,2015,35(1):1-8.

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