肿瘤免疫学｜历史与简介

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癌症的发生从来就不是一朝一夕的事。

从汗青的角度看，癌症陪伴人类进化了上千年。科学家们在古埃及木乃伊中就已发现了癌症存在的证据。这一张牙舞爪的魔鬼伸出长长的触手，把灭亡的可骇散播到全身遍地。Cancer，另一个意思是螃蟹，正好起原于古希腊人对于这一病症的形象描述。而能够一定的是，癌症的阴霾至少还将萦绕在人类头顶半个世纪。

现代医学最进步的成像仪器也难以检测到1mm巨细的肿瘤，但这么小的肿瘤已经包含了一百万个癌细胞。当肿瘤长大到1cm时，也就是增加CT扫描图像中的一个小结节，肿瘤内的癌细胞已经多达十亿个。

假设肿瘤完全不受掌握地增进，每2天就能翻一倍（事实上很多癌细胞系在体外培育的速度比这还要快，几乎天天翻一倍），那么一个癌细胞只需要不到半年就能庖代身体所有的细胞。事实上癌细胞总质量达到1kg时其消费的能量和代谢废料足以杀死一个成年人。然而从一个癌细胞生长到现代医学能够搜检出来的肿瘤，往往需要5-10年时间。一方面，癌细胞并不是生来就“恶”的，它需要储蓄充沛多的基因突变完成量变到质变的过程；另一方面，癌症的发生需要逃过身体免疫细胞的重重关卡。

早在1909年，德国科学家Paul Ehrlich就提出了最初的癌症免疫假说：在生长发育过程中不免会发生非常细胞，但鲜有人是以罹患癌症，这一切都归功于免疫系统系统的珍爱。但受限于其时的手艺水平宁认知，该假说并不克用实验手段验证。30年后，美国科学家Lewis Thomas提出，免疫系统经由识别肿瘤特异抗本来消灭体内的癌细胞，即所谓的免疫看管理论（immune surveillance theory）。1953年，Frank MacFarlane Burnet经由异体移植模型初步证实了他的猜想：将致癌物诱导发生的肿瘤移植到统一品系的小鼠身上，会立时被排斥；而正常组织移植则不会。

随后，对T细胞、NK细胞、抗原呈递细胞功能的深入研究增补了免疫看管理论的细节。2002年，Robert Schreiber等人提出免疫编纂（immunoediting）理论，进一步完美了肿瘤免疫的框架。在他的理论中，肿瘤的成长需要经由三个免疫阶段：

1. 消弭（elimination）：初期癌细胞很轻易被NK、T细胞杀死；

2. 均衡（equilibrium）：肿瘤储蓄必然突变后，能抗击胞毒性细胞的追杀，与免疫细胞平起平坐；

3. 逃逸（escape）：持续发生突变，解除免疫细胞对肿瘤的生长按捺，起头形成临床可检测的肿瘤。肿瘤的生长雷同于物种进化，在免疫系统的选择压力下，只有能成功逃脱免疫回响、拥有壮大生存能力的肿瘤细胞才能幸存下来。

J Clin Invest. 2007;117(5):1137-1146. https://doi.org/10.1172/JCI31405.

与外源性病原体分歧，癌细胞起原于正常细胞，表达正常细胞表达的几乎所有卵白，是以更难被免疫系统区分。细菌、病毒靠着壮大的进化能力一次次逃过了免疫细胞的火眼金睛，同样癌细胞也能经由络续进化伪装本身。何况在免疫系统的戎行里，分歧类型的细胞施展的功能判然不同，有些甚至会阻止友军杀敌。淋巴细胞里，B细胞在肿瘤眼前根基是个瞎子（很难有能够被BCR识其余肿瘤抗原），而T细胞和NK细胞才是杀灭肿瘤的主力军。但并不是说B细胞对于抗肿瘤一点用都没有，除了排泄抗体以外，B细胞还能够作为抗原呈递细胞、排泄细胞因子，这些对于抗击肿瘤来说照样有伟大的匡助）髓系细胞里，同样是抗原呈递细胞，树突状细胞显现在肿瘤里的频率往往亲睦的预后相关，而巨噬细胞却往往和不良预后挂钩（尤其是M2型巨噬细胞）。

同样包罗在猪队友名单里的还有中性粒细胞以及调节性T细胞（Treg），甚至还有不属于免疫系统的成纤维细胞（观战者）。今朝这些细胞在肿瘤中的具体感化和分子机制还没有彻底研究清楚，留在我们眼前的照样一个大黑箱。

而行使免疫系统来治疗癌症，早在理论横空出生前就被应用到了临床。1891年，美国大夫William Coley不测发现术后化脓性链球菌传染能使肉瘤患者肿瘤消退，并将其运用于治疗骨癌和软组织肉瘤。这一发现打开了癌症免疫治疗的先河。然而在谁人时代，免疫系统对于科学家来说照样一个黑箱子，且在抗生素被发现之前，对于人类最大的威胁并不是癌症，而是细菌、病毒激发的流行症。1946年起，跟着二战竣事，美国癌症协会（ACS, American Cancer Society）累计拿出36亿美元支撑癌症研究。在抗生素有力掌握了细菌传染后，癌症起头受到更多国民的存眷。化疗、放射线疗法等更强力有效的治疗手段显现使科学家临时弃捐了不那么成熟有效的免疫疗法。

上世纪70年月，美国总统尼克松公布法案支撑国立癌症中心（NCI, National Cancer Institute），并拨出1亿美元科研经费，这场被称为第二个登月规划的抗癌战争正式打响。美国大夫/科学家Steven Rosenberg是该规划的收益者之一。1968年，他偶遇了一位癌症晚期自愈的病例，此后醉心于癌症免疫研究一发弗成整顿。1974年起，他起头测验一种叫做过继性细胞输入（adoptive cell transfer，ACT）疗法。简洁地说，就是从患者体内星散T细胞，经由体外扩增培育，再输回患者体内。他们发现一种叫IL-2的细胞因子能够刺激T细胞增殖，并在病人身上打针IL-2。不幸地是，IL-2激活免疫回响的能力使得很多病人发生了强烈副感化，且在前66位病人中均没有掌握住肿瘤疯涨。事业终于在第67号病人上显现了：在接管了T细胞回输和IL-2结合治疗后，这位恶性黑色素瘤患者全身多处转移灶完全消散，并存活至今。这一成功大大鼓舞了癌症免疫学研究，因为它首次证实，仅经由靶向免疫系统而不靶向癌细胞，也能够治疗肿瘤。然而ACT仅能对少少数黑色素瘤和肾癌患者有效。

【参考：Coley toxin for treatment of sarcoma

Adoptive Cell Transfer as Personalized Immunotherapy for Human Cancer】

另一个癌症免疫治疗的传奇故事则起原于以色列科学家Zelig Eshhar的一个脑洞。上世纪90年月，人们已经知道了T细胞受体（TCR），并初步认识了T细胞经由TCR识别MHC上的抗原肽锁定方针 的机制。Eshhar于是提问：可否将TCR的膜外区域革新成BCR，从而使T细胞识别自然状况的卵白而不是经由卵白酶消化呈递的肽段？嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T）由此降生。因为汗青原因（1980年月HIV 被发现，因其无药可治在其时被称为超等癌症），最初设计CAR-T的初志并不是用来治疗癌症，而是治疗艾滋病的。

在革新CAR-T功能上，美国科学家Carl June做出了很大进献。跟着何大一等人斥地出鸡尾酒疗法，CAR-T这一繁琐的手艺在治疗HIV上马上显得相形见绌。机缘巧合下，June将目光转到了肿瘤上。很多肿瘤会表达正常组织不表达的肿瘤特异抗原（tumor-specific antigen），若是T细胞能识别它们，不就能够达到靶向杀死肿瘤的目的吗？CAR-T手艺的降生得益于日趋成熟的分子克隆和转基因手艺，在此以前，要让淋巴细胞表达特定外源基因是一件极其难题的事。第一代CAR的胞外域和后续一般，都是单链抗体可变区融合卵白scFv，用一条flexible linker保持单克隆抗体的轻重链可变区域（其实在最初科学家想用抗体的轻重两链，但发现如许表达效率极低）；转变的是胞内区：第一代直接用CD3ζ（这是一个ITAM，即刺激粗俗T细胞激活的旌旗转导构造域），而随后的第二代、第三代CAR采用了多个共刺激构造域增加CAR-T的旌旗，使其拥有更高斗争力。

十五年后，针对CD19的第三代CAR-T细胞在治疗顽固性B细胞白血病的临床实验中大放异彩，CAR-T终于在癌症免疫疗法中奠基了一席之地。随后，可变的(switchable) CAR-T也起头表态，科学家起头在胞外域上做文章：与其直接识别肿瘤抗原，不如在肿瘤抗原和T细胞嵌合受体上增加一个小把柄，只有到场这个特定的中央序言才能让T细胞正常工作。如许就能够在不降低疗效的同时有效掌握CAR-T防止过度激活激发的细胞因子风暴。

和CAR-T一般值得被载入史册的，当属2018年诺贝尔生理医学奖获奖研究——免疫搜检点按捺剂与癌症治疗。免疫搜检点的发现同样起原于过继性T细胞疗法中对T细胞功能的研究。其时已经发现B细胞、T细胞的激活不光需要BCR/TCR，还依靠于共刺激旌旗分子，包罗CD28家眷的十多个成员，以及他们的配体，B7家眷卵白。抗原呈递细胞（APC）外观的共刺激分子决意了淋巴细胞的活化和按捺，这一功能有助于决意免疫系统何时出战何时休战，避免过度激活误伤无辜。

CTLA-4和PD-1是T细胞外观表达的两种主要共刺激旌旗分子，且均在 T细胞过度激活发生耗竭（exhaustion）前起头表达。CTLA-4的配体，B7-1和B7-2都只在专业的抗原呈递细胞上表达，而PD-1的配体PD-L1却在好多正常组织细胞上表达。肿瘤细胞发现了免疫系统的这个bug，它们也纷纷高表达PD-L1这个正常组织的“良民证”，不法逃避免疫系统追杀。堵住PD-1与PD-L1连系能够有效解除肿瘤细胞对T细胞的按捺感化。2014年，PD-1单克隆抗体Keytruda正式被美国药监局FDA核准，用于治疗转移性恶性黑色素瘤。次年，美国前总统Jimmy Carter使用该药物治疗晚期转移性黑色素瘤，取得了事业般的结果。和IL-2比拟，PD-1/PD-L1单克隆抗体的副感化更小，对于某些肿瘤晚期患者的生存率有了极大提高，甚至能达到完全治愈的结果。

Costimulatory molecules as adjuvants for immunotherapy, Frontiers in Bioscience 11:788-803 (2006)

近年来，癌症免疫疗法成为继手术、化疗、放疗和靶向疗法后的又一大支柱，除了上文说起的ACT、CAR-T和免疫搜检点按捺剂以外，自然免疫激活剂（如STING agonist、CpG等）、溶瘤病毒（如T-VEC）以及癌症个性化疫苗等靶向免疫细胞的新兴手段使得越来越多原本无可救药的患者看到了进展。然而必需认可的是，“道高一尺，魔高一丈”，我们只是在征服癌症的漫漫长路上迈出了很小的一步，却始终没有意识到：我们的敌手，就是我们本身。癌症的梦魇原本就写在我们的基因里，而它的解，或许也藏在我们32亿碱基对中。

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文｜摩西

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