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编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是一种进展性疾病，若是不进行有效干涉，病情将逐渐进展为肝硬化、甚至肝细胞癌（HCC）。在既往四期“肝愈之道”专家公开课中，我们邀请专家离别从持续低水平HBV DNA对于慢乙肝患者疾病进展的影响（第一期 尤红传授公开课）、强力按捺HBV对于降低HBV相关肝癌患者术后肿瘤复发风险的积极感化（第二期 孙惠川传授公开课）、实时转换TAF治疗的疗效和平安性研究（第三期 王磊传授公开课）以及应用HBV DNA高敏检测评估慢乙肝初治患者的病毒学应答（第四期 边巴央珍传授公开课）进行了出色而深入的解读。本期“肝愈之道”专家公开课，我们稀奇邀请到中国香港中文大学医学院副院长陈力元传授，深入商量慢乙肝治疗的适用患者群体问题，并分享相关的临床思虑。
与拉米夫定、阿德福韦酯等药物比拟，恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）及富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等新型口服抗病毒药物不光疗效显着提拔，还显著降低副感化，削减耐药性的显现，根基能够实现每日口服一片药，持久抗病毒。
新型抗病毒药物的精巧疗效，也有助于降低慢乙肝进展到肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险，耽误患者的生存时间。JAMA杂志在2006年揭橥了来自中国..的REVEAL前瞻性队列研究，这是乙型肝炎病毒（HBV）传染天然史的标记性研究，纳入了三千多例未经治疗的慢乙肝患者，研究究竟证实基线HBV DNA水平与HCC发生有关（见图1）[1]。
图1 HBV DNA水平与ALT正常、无肝硬化患者的HCC发生风险有关
一项Meta剖析汇总了42项研究，评价抗病毒治疗与不治疗对处于免疫活跃期CHB患者肝脏事件的影响。剖析显露，抗病毒治疗能够降低肝硬化、失代偿肝硬化、HCC发生和患者灭亡的风险，证据充裕支撑抗病毒药物治疗免疫活跃期CHB患者[2]。
美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）、亚太肝病研究学会（APASL）及《中国慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》等指南，对慢乙肝患者抗病毒治疗的适应证界说较为一致，如下所述[2-5]：
1）HBeAg阳性患者，ALT持续高于正常值两倍以上，且HBV DNA>20000 IU/mL。
2）HBeAg阴性患者，ALT持续高于正常值两倍以上，且HBV DNA>2000 IU/mL。
（EASL指南尺度为HBV DNA>2000 IU/mL，ALT持续高于正常值，无论HBeAg是否阳性，均应启动治疗）
3）患者ALT持续非常，HBV DNA>2000 IU/mL，且有中重度肝炎或显着肝纤维化证据；中国2019版指南放宽指征，HBV DNA阳性且ALT持续非常即建议治疗。
4）患者有肝硬化或失代偿肝硬化，且HBV DNA或HBsAg阳性（对肝硬化患者，APASL指南要求HBV DNA >2000 IU/mL时可肇端治疗，但EASL、AASLD、中国2019版指南仅要求HBV DNA阳性；对失代偿肝硬化患者，APASL、EASL指南要求HBV DNA阳性时肇端治疗，AASLD、中国2019版指南仅要求HBsAg阳性）。
基于指南介绍，绝大多数慢乙肝患者都应接管抗病毒治疗。而处于免疫耐受期，即HBsAg阳性、HBeAg阳性，ALT正常、HBV DNA水平高，肝组织无显着炎症的患者（见图2），各大指南均建议随访，可不消药治疗，但这一问题存在争议。
图2 免疫耐受期患者是否应仅随访视察
较高的HBV DNA水平意味着远期较高的HCC发生风险，并且处于免疫耐受期的慢乙肝患者，或者已经显现未被察知的肝脏伤害，不抗病毒治疗或者错过时机，且现有一线药物的疗效和平安性已经很好，那么是否该治疗免疫耐受期患者呢？
回头再来看中国..的REVEAL研究，该研究提醒HBV DNA>2000 IU/mL就与HCC发生风险增加有关，但该研究入组的患者三分之二在40岁以上，且85%为HBeAg阴性，94%ALT正常，整体特征与免疫耐受性患者不符。
另一项韩国进行的回首性队列研究[6]，共纳入413例未接管治疗的免疫耐受期患者，与近1500例免疫活跃期，接管抗病毒治疗的患者进行对照，中位随访时间6.3年，终点为HCC、肝移植或肝脏相关灭亡。
究竟显露，免疫耐受期患者在5年时的HCC累计发生率为4.2%，10年累计发生率为12.7%，显著高于免疫活跃期接管治疗的患者（1.6%/6.1%），免疫耐受期患者5年的肝移植/肝脏相关灭亡累计发生率为1.9%，10年累计发生率为9.7%，也显著高于免疫活跃期接管治疗的患者（0.8%/3.4%），见图3。
图3 免疫耐受期患者的HCC、肝移植/肝脏相关灭亡风险高于接管抗病毒治疗的免疫活跃期患者
但该研究入组的患者平均岁数为38岁，高于过往研究中免疫耐受期患者的平均岁数，26%患者的HBV DNA定量仅为4-7 log IU/mL，低于免疫耐受期患者的正常水平。且研究中较高的HBV DNA定量与较低的HCC发生（aHR 0.63）、肝移植/肝脏相关灭亡风险（aHR 0.73）有关，是以或者部门免疫耐受期患者，实际已处于免疫活跃期或有肝纤维化，究竟需郑重解读。
是以AASLD、EASL、APASL指南都指出，岁数和肝纤维化状况，是评估HBeAg阳性患者是否需要抗病毒治疗的主要依据，ALT正常不代表患者没有肝纤维化。
2014年一项国际多中心临床II期研究，评估了TDF单药或TDF结合恩曲他滨（FTC），治疗HBV DNA定量较高、ALT正常的免疫耐受期慢乙肝患者的疗效和平安性[7]。这项随机对照研究共纳入126例患者，按1:1比例分至TDF单药组或TDF+FTC结合治疗组，患者接管治疗四年后停药。
究竟显露，TDF单药治疗组患者只有55%HBV DNA降至69 IU/mL以下，而TDF+FTC结合治疗组为76%，两组的HBeAg转阴率离别是5%和0%。对研究中两个中心20例患者进行的后续随访显露，100%的患者在停药后复发（HBV DNA>2000 IU/mL），且多数在停药后4周以内即复发，有近一半患者ALT>2ULN，需要再次起头用药治疗[8]，见图4。
图4 免疫耐受期患者停药后的复发率高
2018年的另一项加拿大研究[9]，则采用ETV单药治疗8周，再采用ETV+聚乙二醇干扰素（PegIFN）结合治疗40周的方案，持续用药48周治疗28例免疫耐受期患者，但停药1年后的究竟也显露，仅有1例患者（4%）实现HBeAg转阴，患者的中位HBV DNA反弹至8.3(6.9-9.0) log10 IU/mL，结合治疗也是不成功的。
基于以上研究，2018年版AASLD指南认为，今朝尚无证据支撑治疗免疫耐受期患者能降低HCC、肝硬化和肝脏相关灭亡风险，且药物价钱、潜在副感化等问题导致治疗免疫耐受期患者弊大于利[10]。
非运动性乙肝携带者，示意为HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA较低（<2000 IU/mL），ALT正常，属于较低风险的乙肝患者。今朝各大指南遍及认为，对非运动性携带者仅需随访视察，但部门非运动性携带者或者已存在肝纤维化，相符抗病毒治疗的指征。
2009年一项来自中国..的研究，剖析了基线HBeAg阴性、ALT正常且无肝硬化证据非运动性携带者的历久预后，共纳入3673例非运动性携带者，中位随访时间13.4年[11]。究竟显露，只有53.2%的患者ALT持续正常，其他患者ALT升高，有15.6%ALT>2ULN，提醒仍存在疾病进展、HCC发生及灭亡风险。
是以，纯真以HBeAg阴性、ALT水平评价非运动性乙肝携带者的风险存在不足。HBsAg定量能够作为划分非运动性携带的指标，多项欧洲开展的自力研究显露，以HBsAg<1000 IU/mL合营HBV DNA<2000 IU/mL界说非运动性携带，阳性展望值（PPV）可接近90%[12-14]。
2012年中国..的ERADICATE-B队列研究，纳入了2688例HBsAg阳性，基线无肝硬化患者，中位随访时间达到14.7年，究竟证实HBsAg定量合营HBV DNA定量，可展望HCC的发生[15]。HBV DNA<2000 IU/mL的HBeAg阴性患者中，HBsAg≥1000 IU/mL的患者HCC发生风险显著高于HBsAg<1000 IU/mL的患者（HR 13.7），见图5。
图5 HBsAg定量连系HBV DNA定量，可评估HCC发生风险
2008年中国香港的一项前瞻性队列研究，采用FibroScan剖析HBeAg阴性、ALT和HBV DNA较低的慢乙肝患者，共纳入1197例患者，研究界说肝脏硬度值（LSM）>8.4 kPa为肝硬化可疑，LSM>13.4 kPa为肝硬化或者。究竟显露，ALT<30 U/L的患者中，13.2%为肝硬化可疑，3.3%为肝硬化或者；HBV DNA<2000 IU/mL的患者中，19.4%为肝硬化可疑，6.0%为肝硬化或者，见图6[16]。
图6 HBeAg阴性、ALT和HBV DNA较低患者仍有肝纤维化和肝硬化风险
是以，不克纯真基于HBeAg、ALT、HBV DNA推想患者的肝纤维化状况，各大指南建议应凭据患者岁数和HBV DNA定量，决意是否对HBeAg阴性患者行肝活组织搜检。最新版EASL指南则介绍无创的瞬时弹性成像搜检，认为其结果优于一样的血清标记物，若LSM<5.0 kPa，且ALT水平允常，可根基清扫肝纤维化或者[3,17]。
跟着乙肝抗病毒药物的提高，处于免疫活跃期，或存在重度肝纤维化、肝硬化且有病毒血症的绝大多数慢乙肝患者，都应接管抗病毒治疗。而基于现有循证医学证据，免疫耐受期患者与非运动性乙肝携带者，不该接管抗病毒治疗，但以上判断必需竖立在对患者进行充裕搜检、精准判断相关指标的根蒂上。
专家简介
陈力元
中国香港中文大学医学院副院长
世界卫生组织西宁靖洋区肝炎策略手艺垂问..主席
中国香港肝病学会委员
威尔斯亲王病院内科及药物治疗科部门副主管
Hepatology International 副编纂
Seminar of Liver Diseases 副编纂
（起原：《国际肝病》编纂部）
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