KRAS抑制剂最新数据：非小细胞肺癌患者疾病控制率达96%（附PPT）

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今日，Mirati Therapeutics公司发布了其KRAS G12C按捺剂adagrasib（MRTX849）的最新临床试验究竟，个中包罗潜在..性2期临床试验的数据。试验究竟显露，在治疗接管过化疗和一种PD-1/PD-L1按捺剂疗法的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，adagrasib作为单药疗法，达到45%切实认客观缓解率（ORR）和96%的疾病掌握率（DCR）。在今日召开的投资者德律会议中，Mirati透露，规划在来岁下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。该公司还分享了潜在“first-in-class”KRAS G12D按捺剂MRTX1133的临床前究竟。下面我们来看一看Mirati在斥地KRAS按捺剂方面的最新进展。

Adagrasib：具有差别性的KRAS G12C选择性按捺剂

在细胞内，KRAS卵白在失活和激活状况之间改变，当KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）连系时，它处于失活状况，当它与鸟苷三磷酸（GTP）连系时，它处于激活状况，而且能够激活粗俗旌旗通路。Adagrasib经由与处于失活状况的KRAS G12C突变体的弗成逆连系，将它们“锁死”在失活构象，从而按捺KRAS介导的旌旗通路。

▲KRAS G12C按捺剂成药机制（图片起原：Mirati官网）

Adagrasib具有强力的按捺效应，在细胞内的IC50约为5 nM，并且它对KRAS G12C突变体的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。Adagrasib还具有精巧的药代动力学特征，半衰期长达24小时，能够分布到多种组织中，并且可以穿过血脑屏障。

非小细胞肺癌患者的临床数据

接管adagrasib单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接管过含铂化疗，并且92%的患者接管过PD-1/PD-L1按捺剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。

汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据，adagrasib单药治疗（剂量为600 mg，每日两次）达到45%（23/51）切实认客观缓解率。

▲Adagrasib单药治疗晚期NSCLC患者的ORR数据（图片起原：Mirati公司官网）

值得一提的是，96%（49/51）的患者可以从adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线比拟缩小40%以上。

图片起原：Mirati公司官网

Mirati公司在申报上还列举了一位携带大脑转移瘤的NSCLC患者的病例。这名患者在接管adagrasib治疗后，不只肿瘤体积比基线减小67%，并且大脑中的转移瘤消散。Mirati今朝规划在2期临床试验中..更多携带活跃大脑转移瘤的NSCLC患者，进一步索求adagrasib在这一具有高度未知足需求的患者群中的潜力。

Adagrasib的研发规划

Mirati公司透露，adagrasib单药治疗的2期临床试验已经完成患者..，该公司估计将在来岁下半年递交新药申请（NDA），用于治疗经治NSCLC患者。同时，Mirati公司透露，斥地基于adagrasib的组合疗法是实现KRAS G12C按捺剂悉数价格的要害。Mirati公司规划睁开多项临床试验，磨练adagrasib与PD-1按捺剂，EGFR按捺剂，CDK4/6按捺剂联用，治疗NSCLC患者和结直肠癌患者的疗效。

Mirati已经与诺华（Novartis）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司杀青临床合作和谈，磨练adagrasib与诺华的SHP２按捺剂TNO155，以及勃林格殷格翰的泛KRAS按捺剂BI 1701963联用的结果。在投资者会议上，Mirati展示了一名接管adagrasib和TNO155结合治疗的病例。这名患者不只接管过化疗、PD-1/PD-L1按捺剂的治疗，并且接管过另一种KRAS G12C按捺剂的治疗。这名患者在接管组合疗法之后，肿瘤体积缩小了60%，他今朝仍然在接管治疗。

▲接管adagrasib和TNO155组合疗法的一名NSCLC患者的病例剖析（图片起原：Mirati公司官网）

潜在“first-in-class”KRAS G12D按捺剂的积极临床前实验究竟

除了KRAS G12C突变，KRAS G12D突变也是一种驱动肿瘤发生的KRAS基因突变，它在结直肠癌和胰腺癌患者中显现的频率远高于KRAS G12C。Mirati公司斥地的MRTX1133是一款潜在“first-in-class”KRAS G12D特异性按捺剂，它可以与激活和失活状况的KRAS G12D突变体可逆连系，而且按捺其活性。MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上，而且半衰期跨越50小时。

在体外实验中，MRTX1133显现出剂量依靠性按捺KRAS旌旗通路的活性，而且在胰腺癌、和结直肠癌的动物模型中，与对照组比拟显著降低携带G12D突变的肿瘤巨细。

▲MRTX1133在动物模型中的结果（图片起原：Mirati公司官网）

Mirati公司还在申报中商议了adagrasib单药治疗结直肠癌患者和另外癌症类型患者的数据，以及对携带KRAS G12C和STK11基因突变的NSCLC患者的疗效数据。同时携带这两种突变的患者对化疗和免疫搜检点疗法的应答尤其不良。点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载Mirati Therapeutics公司的临床试验申报PPT文件。