自然杀伤细胞：免疫军团的“特警部队”，精准排查癌细胞，不错过一个漏网之鱼

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NK细胞是人体免疫细胞人人族中的一个主要成员，常年斗争在守卫人体健康的第一道防地上，它不需要被激活就能直接上阵杀敌，因回响机智、杀敌广谱常被称为免疫军团里的“特警”军队，人体健康的“第一道防地”。

那么，作为人体“第一道防地”，NK细胞是若何防癌、抵当病毒、抗衰老的？它给人类抗击疾病带来了哪些设想？下面，让我们一路来认识下。

人体的先本性免疫军团首要负责在体内巡逻寻找隐逸的“敌军”，实行“免疫看管”功能，它们就像是免疫细胞军团的“警察”，如中性粒细胞、巨噬细胞等，负责巡逻和勘探“敌情”。而NK细胞更像是先本性免疫军团里的“特警”，它反映加倍活络机智，一旦发现敌军会第一时间敏捷绞杀，甚至不需要任何抗原识别回响就能自动出击。

除了它自然自动的杀敌能力，NK细胞也与记忆T细胞、B细胞一般具有“免疫记忆”功能，所谓“免疫记忆”，就是在免疫的过程中，一旦与某种异物携带的抗原发生回响后，若是再一次接触同样的抗原刺激，就能够快速启动二次免疫，施展更强的免疫应答。

作为先本性免疫细胞中具有免疫记忆功能的NK细胞，实在是推翻了传统认知，它甚至与同样具有记忆功能的T细胞、B细胞分歧，它不光仅是抗原介导的免疫记忆（记忆T/B细胞的记忆模式），它还能“记住”炎症细胞因子的特别情况。这种特别性，造成NK细胞能够鄙人次碰着沟通抗原体时就动员快速冲击，还能够在感触到相似的炎症情况后，就发生强烈的杀伤功能。

这也奠基了NK细胞在防癌、抵当病毒、抗衰老上的临床治疗偏向。

与其他免疫细胞分歧，NK细胞在识别肿瘤机制上有它特有的体式，甚至能够对其他免疫细胞“漏掉”掉的癌细胞进行精准的“排查”与毁灭。

我们人体天天都邑发生约6000个癌细胞，负责日夜“看管”这些癌细胞的就是以NK细胞为主的先本性免疫细胞，但总会有“丧家之犬”，这是因为癌细胞在络续变异，骚动视线，让一些免疫细胞（中性粒细胞、DC细胞、巨噬细胞等）无法准确识别并杀死癌细胞。

这个骚动视线的标记物就是癌细胞独有的表达物质MHC-1类分子，只有在癌细胞表达这个分子时，一些免疫细胞才得以识别出。

但桀黠的癌细胞在生长的早期就会降低MHC-1类分子的表达，用来避开免疫系统看管，然而，这种调节会激活NK细胞，让NK细胞在早期就能发现和覆灭癌细胞。

△ MHC-1对NK细胞的按捺感化

NK细胞的工作机制是，若是细胞表达的MHC-I类分子正常，KIR（按捺性杀伤细吧免疫球卵白样受体）表达正常，NK细胞就不工作。相反，若是MHC-I 类分子下调，KIR表达降低，NK细胞就轻易被激活，一些被激活的NK细胞受体，如NKG2D、NKp30、NKp46和NKp44，能够识别靶细胞上表达的应激诱导配体，从而为NK细胞杀伤靶细胞供应积极的旌旗，开启杀伤模式。

所以，当具有表达MHC-I类分子较少或缺失的细胞，NK细胞就被激活，这就是“抗癌第一道防地”的真面容。

NK细胞具有广谱的抗肿瘤感化，不显露肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体另外免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时，NK细胞的感化尤为主要!

NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤感化，包罗肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而NK细胞的杀敌体式也不拘泥于一种，它的抗癌机制非常多样。

除了被激活释放细胞受体来匹敌外敌，NK细胞还能够经由释放穿孔素和颗粒酶或经由灭亡受体直接杀死癌细胞；同时还能够经由排泄细胞因子和趋化因子，调节先本性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞；此外，NK细胞还可以与肿瘤细胞外观的抗体相连系，施展细胞毒性感化杀死靶细胞。

这些都是NK细胞抗癌的感化机制，因为NK细胞抗癌的广谱性，近年来关于NK细胞用于治疗各类癌症的研究也越来越多。

在最新的研究中，NK细胞疗法已经被普遍应用于各类癌症治疗，包罗：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在这些研究中取得不错治疗结果。

△ 今朝正在进行的NK细胞临床试验

在开展的多项临床试验中，NK细胞疗法疗效显著。

△ NK细胞疗法疗效显著

2008年，美国拉什大学医学中心的研究人员将外源扩增的NK异体细胞注入到黑色素瘤患者体内，究竟发现，注入注入NK细胞后，该患者左上颈部肿瘤的体积显着降低（从3.15 cm×2.54 cm减小至2.46 cm× 1.76 cm）。同时，该研究也为外源扩增的NK异体细胞是否能够大规模应用于治疗黑色素瘤供应了必然的理论依据。

△ NK细胞治疗前后对比图

2013年，另一项实验在对3625名癌症患者长达11年的随访中，确定了NK细胞的活性越好和更好的癌症治疗结果以及更低的癌症复发风险相关。岂论是在胃癌、神经母细胞瘤照样结直肠癌患者群体中，都有沟通视察究竟。

△ NK细胞活性与肿瘤的发生率显着相关：

NK细胞活性越低，肿瘤的发生率越高

跟着NK细胞功能的络续深入研究，为治疗癌症供应了一个新的契机，但经由体外恢复或重建NK细胞的数量、活性等手艺依然达不到稀奇幻想的水平。

我们知道，CAR-T是免疫疗法中抗癌最具实力的代表，而当前并没有一种通用的CAR-T细胞疗法，所有患者都需要定制他们本身细胞，而NK细胞则供应了一种“现成”免疫疗法的或者。

于是，运用新的生物细胞手艺，如同给T细胞装上一个特异性识别肿瘤的“导弹头”CAR一般，他们同样给NK细胞也配套上，CAR-NK的降生能够更精准找到肿瘤细胞。

甚至有实验证实，与CAR-T比拟，CAR-NK的组织要加倍成熟，不光增强了NK细胞活性，还能有效降低NK细胞受到的按捺。同时，它的毒副感化更小，抗肿瘤结果更好，几乎不存在细胞因子风暴！

2018年，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员做了一项实验，证实了CAR-NK与CAR-T比拟，抗肿瘤结果更好，且几乎不存在炎症因子风暴。

△ 左图：CD-107a的水平则代表了抗肿瘤结果的强弱；右图：IFN-gamma，TNF-alpha和IL-6的表达水平代表了炎症因子风暴的强弱

CAR-NK的显现能够说是后来居上而胜于蓝，它不光完美继续了CAR-T细胞杀伤肿瘤的斗争力，且加倍温柔平安，几乎不存在致命副感化。今朝已有多项关于CAR-NK的临床试验，这些临床试验多集中于血液肿瘤以及测验解决CAR-T 未能解决实体瘤的研究。

NK细胞有了“免疫记忆”的加持，在免疫系统整体中将拥有越来越主要的地位，成为免疫治疗范畴下一个亟待投入热情的细胞类型。

而NK细胞最主要的“免疫记忆”功能甚至让NK细胞实现“大满贯”，将疫苗的策略嫁接在NK细胞上，则带来更多将来临床应用的或者，好比：NK疫苗。

2018年，英国和美国的科学家接踵发现，在局部肿瘤内打针NK细胞，经由革新NK细胞，使其带有对肿瘤的“免疫记忆”，能够更好地激发NK细胞介导的全身免疫回响，是治疗肿瘤的要害点，同时这种对于肿瘤的免疫看管和免疫应答，能够在体内持续很长时间。

当然，疫苗的重点和难点在于，对于分歧的病原微生物，我们发生的记忆都是分歧的，是特异的，有奇特的身份信息。然而，这恰恰也是NK细胞作为疫苗的辉煌前景之一。

NK细胞的免疫记忆，不光仅是匹敌原的记忆，更是对病原微生物入侵后发生的微情况的记忆，这种记忆要加倍的广谱，NK细胞的这种“类疫苗”功能能够在其他疾病一筹莫展之时前来救场，将来将有更多的应用价格。

04

抵当病毒：流感、艾滋、乙肝、丙肝，甚至新冠

NK细胞对发生免疫逃逸的病毒有效，在临床已经证实对这类病毒如对甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒均有效，对此次全球残虐的新冠病毒也同样奏效。

新型冠肺炎病毒属于一种对免疫有干扰的病毒，在血液申报上患有新冠肺炎病毒肺炎的患者淋巴细胞下降，具有特别病毒影响免疫的特点。所以它能激发大规模传染和流传，病情加重具有必然危重症病例。

NK细胞会杀死被传染的细胞，避免这些细胞成为病毒培育基地，阻止更多病毒的复制发生。

△ 正在杀伤病毒的NK细胞

作为先本性万能型免疫细胞，NK细胞是若何抵当病毒入侵的呢？

首先，NK细胞会施展间接的免疫介导感化，与机体其他多种免疫细胞互相感化，调节机体的免疫状况和免疫功能，增加免疫系统对病毒免疫回响发生。

其次，NK细胞是人体抗击癌细胞和病毒传染的第一道防地，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种自然杀伤活性既不需要抗原识别等一系列免疫回响介导就能够施展感化，也不需要抗体介入，且无MHC限制（特别病毒抗击免疫系统的一种常见手段）。

那些免疫力强而成功躲过新冠病毒的人，恰是因为体内这种抵当病毒的免疫细胞施展功能的能力强而免遭一难，它的数量和活力决意了施展功能的强弱。这也是为何同是健康人，有些人易传染而。

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抗衰老：消灭“僵尸细胞”，耽误寿命20%-30%

我们都知道，人的衰老是因为组成人体根基单元单子的细胞衰老造成的，跟着岁数增进，那些住手生长的细胞在体内络续储蓄，形成毫无用处的“僵尸细胞”，久而久之会引起衰老相关疾病，如老年退行性疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、组织/器官纤维化、糖尿病、骨质疏松症、自身免疫性疾病等等。这些疾病都具有非常高的发病率及灭亡率，是人类灭亡的主要身分。

衰老是体内“僵尸细胞”聚积的究竟，作为先本性免疫细胞的焦点细胞，NK细胞恰是消灭衰老细胞的绝对主力军。

2016年2月4日《天然》杂志登载了一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的最新功效：以NK细胞为主的免疫细胞消灭衰老细胞可使动物寿命耽误20%-30%。

这些究竟还证实，消灭这些僵尸细胞会延迟肿瘤形成、连结组织和器官功能，甚至是耽误健康寿命的一个有吸引力的方式，且无显着副感化。

NK细胞“杀敌”敏捷，可在5分钟内将衰老细胞、癌细胞、细菌侵染细胞、病毒侵染细胞毁灭，同时能够活化吞噬细胞，增加它对衰老细胞的清理能力，高效密集地守卫我们的身体不受损害，从而达到延缓衰老、连结年青年头态的目的。

此外，还有研究显露，与健康人比拟，癌症患者体内的NK细胞活性平日有显着的降低，是以，有效增加NK细胞数量，提高细胞活性被认为是能够直接提拔癌症患者免疫力的主要身分。

论文指出，跟着岁数增加，特异性免疫中施展细胞免疫功能的T细胞不管是在数量上，照样功能上均发生分歧水平的降低；而NK细胞尤其在维持老年人健康上，连结抗传染和抗肿瘤功能中施展着弗成替代的感化。

跟着科学界对NK细胞更深入的研究，NK细胞的应用局限越来越普遍。在..，NK细胞回输作为肿瘤治疗和抗衰保健的有效手段已经常态化；在美国，有关NK细胞的研究如火如荼；在国内，NK细胞也已走上临床研究之路。尽管NK细胞被付与了更多盼望，在抗肿瘤范畴显现出不凡前景，但仍然也存在一些问题和挑战，相信跟着科学络续成长，NK细胞将来必将在防癌抗癌等范畴获得更普遍的应用。

参考资料

https://doi.org/10.18632/aging.100894