临床试验那些事 | I期剂量探索试验中关于药物联合治疗的所思所想

跟着药物研发的进展，以及生物手艺和治疗手段的多样化，在开展肿瘤临床试验时，越来越多的申办方和研究者存眷药物结合治疗的应用。例如以下几种情形：

情形一：针对某种癌症，经由大量实验室研究发现，该病的感化机制对照复杂，而今朝治疗药物A或者只针对某种感化机制，药物B针对此外某种感化机制。然则为了更好地掌握该疾病的进展，以及针对该疾病的感化机制进行全方位治疗，此时或者需要结合多种药物治疗。

情形二：对于一部门癌症患者，当服用药物C时间过长，某些癌细胞对该药物的敏感性就会下降，机体也会对该药发生免疫按捺，从而显现耐药性。为了避免耐药性或许延迟显现耐药性的时间，结合药物治疗是一种有效的策略。

情形三：当一种药物的治疗结果不是很幻想时，能够索求结合药物治疗，充裕行使药物之间的互相感化，以及各药物的特定治疗机制，来提高疗效。

大量抗肿瘤结合治疗研究发现，结合治疗经由损坏多种致癌途径和致癌感化机制，示意出非常可观的抗肿瘤治疗结果。

但在实际把持过程中，结合治疗的应用会受到好多挑战。个中一个挑战就是很难确定药物的最佳剂量。因为药物之间存在互相感化，结合治疗的最佳剂量不等于各研究药物零丁使用时的最佳剂量。在以往的结合治疗临床试验中，考虑到轻易性和临床可把持性，往往就会固定某些药物的剂量，仅仅索求个中一种药物的剂量。

好比，在A药（假定有3个剂量水平：A1、A2和A3）和B药（假定有5个剂量水平：B1、B2、B3、B4和B5）结合治疗某种肿瘤的临床试验中，我们经常固定A药在某一个剂量水平（好比A1），然后索求B药的最大耐受剂量（好比为B3），最后将A1B3作为结合治疗选择的最佳剂量。这种设计方式在我们常用的I期剂量递增试验设计中（如“3+3”设计、“BOIN”设计、“mTPI”设计等索求单药治疗最大耐受剂量的方式）均能够使用。然则这种做法最后选择的剂量或者不是药物结合治疗真正最佳的组合剂量，也就是说A药和B药结合治疗的最佳剂量组合或者是A2B3，而非我们前面选定的A1B3。

为了确认结合治疗方案中真正最佳的组合剂量，科学的做法是去索求结合治疗方案中显现的各类药物剂量组合，从所有或者的剂量组合中寻找最佳剂量组合。但这时就会显现此外一个问题：若是各个药物需要索求的剂量水平太多，那么结合方案需要索求的剂量水平也会加倍。例如前面列举的例子，A药有3个剂量水平，B药有5个剂量水平，则组合的剂量水平就有15个：A1B1、A1B2、A1B3、A1B4、A1B5、A2B1、A2B2、A2B3、A2B4、A2B5、A3B1、A3B2、A3B3、A3B4和A3B5。具体的组合形式如下图1所示。

图1  药物A与药物B结合治疗剂量水平组合图

这种情形会导致整个试验样本量的增加，并且还会延迟整个试验的进度。岂论是人力、物力照样财力，都邑给申办方带来非常大的肩负。并且从伦理学角度来说，因为短时间无法确定最佳剂量组合，就会导致更多的受试者较长时间露出在疗效较低或毒性较大的剂量水平之下。这是我们在做结合治疗临床试验时面临的第一个挑战。

第二个挑战是在I期抗肿瘤结合治疗剂量索求试验中，若是从当前剂量水平获得的受试者信息敷陈我们能够剂量递增或递减时，我们就会面临选择难题，究竟递增或递减到哪一个组合剂量水平？

因为结合治疗分歧于单药治疗，单药治疗剂量递增是在一维空间，各个剂量水平相当于在一条线上，没有其他的偏向能够延伸，它只能沿着这条线上的剂量顺序进行递增或递减，如图2所示。

图2  单药治疗剂量递增示意图

然则对于结合治疗，就拿最简洁的两种药物结合试验来说，它的剂量递增是在二维空间，各个组合剂量水平不在一条线上，而是在一个平面上。是以对于剂量递增或递减，我们眼前不是一个交叉口，而是四面八方有好多条路要选择。

好比下面这个例子，如图3所示。假设当前我们试验的剂量水平为A2B2（图顶用绿色实心圆圈透露），而且凭据受试者发生剂量限制性毒性(DLT)的情形得知当前剂量水平对照平安，提醒我们能够进行剂量递增，那如今的问题就来了，我们是递增到A3B2呢？照样递增到A2B3？亦或是递增到A3B3呢？

人人从图3中能够看到，在一个两种药物结合试验的二维空间中，为了达到统一个目的，就会有几种分歧的路径。那对于多种药物结合试验组成的多维空间，达到统一个目的的路径或者加倍增多。这时，在浩瀚的路径中，我们该选择那一条路径呢？或许说多条路径同时进行呢？这是我们在药物结合试验剂量索求过程中经常会碰到的第二个挑战。

图3  药物结合试验剂量递增路径示意图

第三个挑战是在结合治疗前提下组成的多个结合剂量水平中，有些剂量水平的关系对照恍惚，无法正确确定他们之间的关联。这给我们在做剂量增减决议时带来很大的挑战。

好比图4中显露的情形（单向虚线箭头所示），我们不太清楚A2B2与A3B1，A2B2与A1B3的关系，从剂量增减的角度来说，它们究竟是属于统一个剂量水平，照样说存在必然的差别？我们不得而知。不像单药治疗，因为不存在药物之间的交互感化，我们能够假定跟着剂量的增加，毒性和疗效单调递增。然则对于结合治疗，因为或者存在药物交互感化及其他复杂的生物机制，我们无法对某些结合剂量水平的单调性进行剖断。这导致我们在决意剂量增减后选择路径时，有或者会忽略某些路径，或许选择了某些原地转圈的路径，前者造成信息不全，给最佳组合剂量的选择带来偏倚；后者拖慢了整个试验的进度。在实际临床试验中这两种情形我们都要尽量避免。

图4  药物结合试验剂量水平关系示意图

为认识决上述问题，以便在I期药物结合剂量索求试验中，可以从浩瀚组合剂量水平中正确选择出最佳组合剂量，从统计学的角度来讲，或者需要有效的统计模型或设计。下期我会为人人分享几种解决上述问题的统计设计，迎接人人持续存眷。