辉瑞新冠疫苗被公开质疑！有效性仅 29%？应该如何看待？

本文作者：z_popeye

[转载出处：www.ii77.com]

「辉瑞疫苗的实际有效率仅有 19%～29%？！」比来，一则关于疫苗的爆炸新闻引起了人们的普遍存眷。

提出这个质疑的，是一位来自美国巴尔的摩马里兰大学药学院的风行病家 Peter Doshi。1 月 4 日，他以 BMJ 编纂的身份（associate editor）揭橥一篇概念文章，引起轩然大波。

图源：BMJ 官网截图

这篇文章事实讲了什么？作者对辉瑞疫苗的质疑又是否合理？丁香园从以下几个角度，对问题一一剖析解读。

清扫 3410 名「疑似患者」，实际有效率仅 29%？

文章提出的第一个存眷点，在于辉瑞清扫的 3410 名「疑似患者（suspected covid-19‍）」。

凭据 FDA 审查申报，这 3410 例「疑似患者」是显现了新冠症状但 PCR 究竟阴性的受试者，个中疫苗组有 1594 例，抚慰剂组有 1816 例。

而按照显现症状的时间来看，有 696 例「疑似患者」显现在接种后 7 天内，个中疫苗组 409 例，抚慰剂组 287 例。

图源：参考文献 2

然而，在辉瑞后续申报和揭橥在 NEJM 的论文中，仅申报了 170 例 PCR 阳性的新冠确诊病例（疫苗组 8 例，抚慰剂组 162 例），并没有说起 3410 例「疑似患者」。

作者认为，疑似病例数比确诊病例数多出 20 倍，数量十分宏大，不克因为 PCR 检测究竟阴性就轻忽这些病例。

基于这种考虑，作者进行了两种假设和推算。

第一种，他将 3410 例「疑似患者」悉数纳入剖析，针对新冠症状，粗略估量疫苗的有效性，得出数据为 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816)。

第二种，他清扫了接种后 7 天内显现症状的 696 例疑似病例（疫苗组 409 例，抚慰剂组 287 例），因为这个中大部门或者是由疫苗的回响原性导致。由此得出一个稍显「宽容」的有效性：29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287)。

作者是以质疑，辉瑞疫苗的真实有效性或者仅有 19%～29% ，不光远低于官方公布的 96%，更达不到 WHO 对新冠疫苗有效性 50% 的门槛要求。

这个质疑是否合理，我们能够从两个方面进行剖析。

首先，是对「疑似患者（suspected covid-19）」的界说。

在我国卫健委发布的新冠诊疗方案中，「疑似患者」多指没有实验室依据或风行病学依据，但显现了临床症状，和相符新冠肺炎的影像学特征的病例。在疫情最初，核酸检测受到产能和敏感度特异度的限制时，影像学特征更是临床诊断新冠肺炎的尺度之一。

我们最常商议的「疑似患者」，往往在经由频频核酸检测后，最终会酿成确诊患者。

而在辉瑞的试验设计中，受试者在任何时候显现了发烧、和搜、颤抖、肌痛、乏力等症状，都邑被纳入「疑似患者（suspected covid-19）」，并立刻接管鼻咽拭子采样；若是核酸检测阳性，则被认为是新冠确诊患者。

然则，辉瑞并没有将影像学搜检纳入评判尺度。也就是说，文章提到的「疑似患者（suspected covid-19）」和我们一样懂得的疑似病例并不沟通。

除了要在显现症状的三天内接管核酸检测外，这些「疑似患者（suspected covid-19）」在显现症状的 28～35 天时还需要再次接管随访，进行血清学免疫原性检测。

图源：参考文献 3

事实有没有传染，抗体检测见分晓。

层层细密的试验设计一套下来，根基清扫了「疑似患者（suspected covid-19）」中存在确诊病例的或者性。

另一方面，我们也能够存眷一下 PCR 检测的活络度。

在曩昔的一年里，我们最常见到的是无症状传染者，但 PCR 阳性，却很少见到有症状患者，但 PCR 始终阴性。

作为新冠肺炎诊断的金尺度，PCR 的活络度始终在 95% 以上。据 UpToDate 数据，考虑到各类检测方式的差别，综合来看，RT-PCR 的假阴性率在 5%～40%。

图源：UpToDate 截图

若是按照作者的第一种推算，PCR 的假阴性率将达到 95.3%=3410/（170+3410）；若是按照作者的第二种推算，PCR 假阴性率也将达到 94.1%=（3410-696）/（3410-696+170）。

也就是说，「辉瑞疫苗实际有效性为 19%～29%」的结论，需要竖立在「PCR  活络度仅为  4.7%～5.9%」的根蒂上，显然，这个数据并不相符科学事实。

是以，我们能够认为，作者对于辉瑞疫苗有效性的推算并不成立。

「方案误差」清扫 371 例，疫苗组比对照组高 5 倍？

作者第二个存眷点是，辉瑞因「第二次给药后 7 天或之前有主要的方案误差（important protocol deviation）」，清扫了 371 例受试者，个中疫苗组 311 例，抚慰剂组 60 例。

作者认为，辉瑞没有对「主要的方案误差」给出具体解说，而清扫的 371 例在疫苗组和抚慰剂组之间的分布十分不均，疫苗组甚至要凌驾 5 倍。

懂得这个问题，我们首先要对方案误差下一个加倍加倍遍及的界说。

凭据 FDA 的以往文件，方案误差（protocol deviations）指的是，对于研究设计或试验流程的任何转变、涣散或偏离。而主要的方案误差（important protocol deviation）则意味着，这些误差或者会显著影响研究数据的完整性、正确性或靠得住性，也或者显著影响受试者的权力、平安或健康。

举例来说，受试者不再相符入选尺度、研究人员没有收集到需要的数据……这些误差都属于「主要的方案误差」，都或者对试验的科学价格带来损害。

而在辉瑞疫苗的试验设计中同样提到，在整个试验过程中，若是受试者不再完全相符入组尺度，或相符一项及以上的清扫尺度，就会被顿时清扫。

部门清扫尺度

图源：参考文献 3

是以，「主要方案误差」和疫苗之间或者并不存在相关性，清扫人数在分歧组之间的分布不均也很有或者属于随机事件。

疫苗免疫原性显着，若何确保试验双盲？

作者的第三个存眷点在于，止痛药和退烧药的使用。

这名作者在 2020 年 11 月 26 日揭橥的另一篇文章中，曾商议过这个问题。其时他认为，若是疫苗组比抚慰剂组更多、更频仍地使用止痛药和退烧药，或者袒护传染新冠症状，并是以对有效性剖析造成影响。

Peter Doshi 2020 年 11 月 26 日揭橥的文章

图源：BMJ 官网截图

不外，在 1 月 4 日揭橥的最新文章中，作者从新评判了这个问题。他认为，疫苗组对止痛药和退烧药的使用之所以更频仍，一个首要原因在于疫苗免疫原性，也就是疫苗接种自己带来的不良回响。

这些不良回响大多是短期的，而止痛药和退烧药的使用也首要集中在接种后 7 天内，两者不约而同。

考虑到新冠确诊患者显现症状的时间往往远超接种后 1 周，是以，作者认为止痛药和退烧药的使用对疫苗有效性剖析的影响十分有限。

不外，他同时提出了另一个概念：受试者/实验人员能够经由疫苗接种后的显著不良回响来判断本身/受试者接种的是疫苗还抚慰剂，而这一情形会损坏试验的双盲设计。

凭据辉瑞 III 期研究数据，接种疫苗后显现的不良回响首要包罗打针部位不适（84.1%）、乏力（62.9%）、头痛（55.1%）、肌痛（38.3%）、暗斗（31.9%）、关节痛苦（23.6%）和发烧（14.2%）。而比拟之下，抚慰剂组接管的是生理盐水打针，疫苗组的不良回响显然更轻易被察觉。

理论上来说，为了维护试验的双盲设计，辉瑞能够使用一条非编码抗原的随机 mRNA 序列，遵照和疫苗沟通的制备工艺，建造成为对照组的「抚慰剂」。然则，这种设想仅限于理论层面，实际中的执行还有好多问题。

而牛津大学在黑猩猩腺病毒载体疫苗的 III 期临床试验中，选择用四价脑膜炎球菌疫苗作为对照，这或许也是一种相半数中的方案。

疫苗能防二次传染吗？

作者的第四个存眷点，在于二次传染。

图源：参考文献 6

从这张表中我们能够看到，在第二次疫苗接种 7 天后，无既往传染史的受试者里，共有 170 被确诊，个中疫苗组 8 例，抚慰剂组 162 例；而有既往传染史+无既往传染史的受试者中共有 178 例被确诊，个中疫苗组 9 例（多 1 例），抚慰剂组 169 例（多 7 例）。

做个减法就知道，在有既往传染史的受试者中，8 例（疫苗组 1 例，抚慰剂组 7 例）或者显现了二次传染。

作者认为，考虑到辉瑞在基线申报了 1125 例既往传染者，若是有 8 例在试验竣事后再次被确诊，二次传染率将达到 0.71%。

但今朝，全球局限也仅申报了 4～31 例二次传染，0.71% 这个数据显然偏高。

这个质疑是否合理？事实上，「4～13 例」可否真实反映全球二次传染的实际情形，临时还没有定论。

对于二次传染这个话题，最值得我们关心的，应该是疫苗可否给有效珍爱既往传染者。

从辉瑞今朝发布的数据来看，涵盖二次传染和不涵盖二次传染的疫苗有效率离别是 94.6%（95%CI：89.9%-97.3%）和 95.0%（95%CI：90.3%-97.6%），这意味着，辉瑞疫苗在两种局限内都展示出了较好的有效性，且数据相差不大。

CDC 在对辉瑞疫苗的审查申报中提到，「对既往传染者没有特定的平安问题」，「建议无论是否有新冠传染史的人都应该接种」。但因为二次传染患者的样本量太小，我们今朝还没有法子获得辉瑞疫苗对于既往传染者的有效率。

疫苗试验，原始数据应该被公开吗？

从 95% 到 29%，人们对辉瑞疫苗的认知仿佛履历了一趟过山车。一些声音认为，尽管作者 Peter Doshi 的质疑并非完全相符科学依据，但他的发声也是对辉瑞的另一种挑战。

也有人认为，辉瑞疫苗的真实有效性有或者介于 29%～95% 之间。然而，商议如许一个局限，对我们懂得和评价一款疫苗的意义十分有限。

若是没有具体信息的公开，我们或者永远也无法获得一个切实的谜底。但从今朝来看，辉瑞公开并经由 FDA 审核的究竟，显然更遵循科学，更具有说服力。

在文章的最后，作者认为，只有疫苗研发公司公开原始试验数据，才可以解决上述这些问题和质疑。

但事实上，临床试验的原始数据自己或者属于贸易公司秘要，同时包含了大量无法公开的受试者隐私。贸易公司在正当经营、相符监管机构审查的前提下，是否有义务向更恢弘的群体分享或公开这些内容？这个问题仍有待商榷。

新冠疫情中，疫苗成为了人们关心和商议的核心。在如许地时代配景下，数据透亮化这一问题也是以变得加倍敏感。

贸易公司在不违反任何条例划定的前提下，有权力选择出于自身贸易考虑，在任何时间点选择性公开部门原始数据。但跟着疫苗科普常识的普及，贸易公司也应该测验让数据加倍透亮。

究竟，只有增加产物的可托度和可接管度，才能抢占高地，更敏捷地推进大规模接种。（审核：gyouza）

申谢：感激 中国科学院微生物博士 @二手的科学家，美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士 王宇歌，中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖，传染范畴高级临床研究大夫 @TNT TNT 对本文做出的进献

参考资料：

[1]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data

[2]Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting.December 10, 2020.FDA Briefing Document.Sponsor:Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine

[3]A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS

[4]Guidance for Industry E3 Structure and Content of Clinical Study Reports Questions and Answers (R1).FDA

[5]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—let’s be cautious and first see the full data

[6]Polack F P, Thomas S J, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine[J]. New England Journal of Medicine, 2020.

[7]Interim Clinical Considerations for Use of mRNA COVID-19 Vaccines Currently Authorized in the United States.CDC

疫情动态

截止 1 月 13 日 11 时，全国较昨日新增 90 例新冠确诊，各田主要转变如下：

• 河北新增 40 例确诊，绥化新增 36 例无症状，东北多地发现关系病例

• 山东新增 1 例无症状传染者，来自绥化

• 哈尔滨：中高风险区域抵返隐瞒不报将被查处

  
  

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