2021年基因治疗领域面临的5个重要问题！

三年前，美国FDA授予了一项里程碑式的核准，准许Luxturna用于治疗一种可导致失明的遗传性视网膜疾病（IRD）。这是美国市场第一款真正意义上的基因疗法，标记着基因治疗时代的正式光降，同时也点燃了基因治疗市场的热火。 [转载出处：www.ii77.com]

从那时起，该机构又核准了另一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma，并为数十家生物手艺和制药公司起头对其他基因疗法进行临床测试开了绿灯。今朝，治疗一系列疾病的基因疗法，包罗血友病、镰状细胞病和几种肌营养不良症，已经进入临床试验，同时新的科学也正在络续激励研究。

然而，在一系列监管和临床上的挫折让乐观情绪蒙上暗影之后，进入2021年，基因治疗范畴面临着一些重大问题。国外生物制药网站BioPharma Dive近日揭橥文章指出，本年，科学家、制药商和投资者将面临5个主要问题。

在客岁，行业人士遍及估计，FDA会核准一款备受存眷的基因疗法Roctavian，该药用于治疗A型血友病，这是一种更常见的血液疾病。然而，该机构在8月份却出人意表地拒绝核准Roctavian，并要求其斥地商BioMarin收集更多数据。

之后的一天，Audentes Therapeutics报道了第三起临床试验介入者在接管其治疗一种罕有神经肌肉疾病的基因疗法后灭亡的新闻。这场悲剧让人们回忆起曩昔基因治疗的平安惊恐，尽管今朝正处于人体临床试验的基因疗法总体上看起来是平安的。

不到5个月，基因治疗范畴又遭遇了2次挫折。UniQure正在索求一名研究自愿者的肝癌是否是由其针对B型血友病的基因疗法所引起。而该行业的顶级斥地商之一Sarepta在流露一项要害研究未达到首要方针之一后，其针对杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法也面临重大质疑。

在每一个案例中，涉及的制药商都给出了乐观的注释和来由。BioMarin仍然进展能获得监管核准；Audentes的临床试验如今已被FDA核准恢复测试；UniQure认为癌症病例不太或者与治疗有关；Sarepta认为其阴性数据是研究设计的原因。

但综上所述，这些进展有力地提醒了人们，基因治疗仍然面临着风险和不确定性。这四起事件也突显出人们对一次性基因治疗的担忧挥之不去。例如，在拒绝核准Roctavian时，FDA担心血友病患者最初获得的伟大治疗益处或者会跟着时间的推移而削弱。与此同时，Audentes研究中的灭亡事件再次对超高剂量基因治疗提出了警告。历久以来，研究人员一向在寻找替代或改变基因或者导致癌症发生的证据，稀奇是在21世纪初的一项基因治疗研究中，4个婴儿患上了白血病。而Sarepta的阴性究竟令人诧异，因为显著生物学益处的早期迹象似乎并没有转化为所有患者的显著功能改善。

专家们仍然相信基因疗法可以兑现其潜力。但比来的事件表明，达到这一步或者需要比一些人预期的时间更久一些。

基因治疗是一种复杂的治疗方式，有着严厉的制造尺度。例如，在Spark申请Luxturna核准的约6万页申请中，大部门涉及业内称为“化学、制造和掌握（CMC）”的内容。

比拟之下，基因疗法的治疗依据对于斥地人员针对的很多罕有单基因疾病更为明确。若是一个基因突变导致疾病，替代或以其他体式处理该基因应该带来很大的益处。

在2020年1月，FDA一口气发布了8份关于基因治疗的行业指导文件，包罗CMC，表明该机构正在亲切存眷基因（和细胞）疗法制造业。Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio在被要求供应生产流程的新细节后，均被迫点窜了其基因治疗项目的斥地时间表。FDA对这些公司透露，必需提高尺度。

对此，FDA官员则透露，大量的数据恳求是经由临床测试的公司数量急剧增加的究竟。

Chardan剖析师Geulah Livshits指出，固然追求替代基因的疗法遭遇了重重挫折，但2020年对于旨在编纂基因的疗法来说是“厘革性的一年”。CRISPR基因编纂已经被普遍认为是一项科学冲破，跟着两位早期的前驱珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）获得诺贝尔化学奖，CRISPR基因编纂获得了更高的声望。

但这一年也带来了早期生物手艺采用者的主要进展。例如，Editas Medicine和Intellia Therapeutics率先在人体内使用CRISPR编纂手艺。CRISPR Therapeutics与合作者Vertex则展示了使用CRISPR编纂干细胞的基因疗法，在2项早期研究中治疗的前10名镰状细胞病或β地中海贫血患者中结果非常好。

这些数据是迄今为止最具体的迹象，表明CRISPR的临床应用可以实现其实验室承诺。固然这几家公司的治疗方式都还处于早期阶段，但它们的提高已经激起了投资者的极大热情。

CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的总市值接近250亿美元。Beam Therapeutics是一家使用更正确的基因编纂方式的初创公司，价格近60亿美元。

Beam首席执行官John Evans透露：“基因治疗必将施展主要感化。但我的确认为，在曩昔一年摆布的时间里，人们越来越意识到，若是或者的话，你或者宁肯编纂基因，也不肯添加额外的基因。”

临床试验将证实这一点，但在此之前，跟着估值越来越高，基因编纂公司股价的大幅上涨或者无法持续。例如，比来的一些增进似乎是由多面手投资者经由生意所生意基金举止的资金鞭策的，而不是来自那些在临床前或临床早期阶段公司中有投资经验的投资者。

生物医药范畴投资机构Loncar Investments首席执行官Brad Loncar展望称：“基因编纂股早就应该进行某种合理化了。很多公司都对准了雷同的疾病，最常见的是镰状细胞和β地中海贫血。”

科学家们的义务是用功能基因替代出缺陷的基因，大部门科学家已经转向2种类型的病毒来平安地将基因指令传递到细胞中。腺相关病毒（AAV）平日用于输注治疗，而研究从患者身上提取细胞的研究人员平日选择的是慢病毒。

每种病毒都有长处，但也有显着的瑕玷。例如，AAV会在某些人身上触发预先存在的免疫防御，使这些人没有资格或不适合进行基因治疗。比拟之下，慢病毒能够直接将DNA整合到其传染细胞的基因组中，这在某些方面是有效的，但在另一些方面是有限的。

经由几十年的基因治疗研究，科学家们已经找到了调整和润饰这些病毒载体的方式，以更好地知足他们的需要，但根基的对象是一般的。基因治疗前驱Jim Wilson曾主持了导致青少年Jesse Gelsinger 1999年灭亡的基因治疗研究，他在客岁秋天的一次STAT会议上敷陈与会者，他对病毒载体研究进展迟缓感应“有些失望”。

跟着越来越多的基因治疗进入临床试验，今朝病毒载体的局限性也越来越显着。然而，研究的措施或者正在加速。比来，一些旨在竖立更好递送对象的公司已经显现，包罗哈佛大学推出的初创公司Dyno Therapeutics和4D Molecular Therapeutics，它们比来在首次公斥地行（IPO）中募集了2.22亿美元。

多家大公司也对此有乐趣。例如，罗氏、Sarepta、诺华都与Dyno杀青了合作。与此同时，在基因编纂方面，研究人员正在斥地新的方式来切割DNA，而Beam和其他公司正在配合推进分歧的编纂方式。

在曩昔几年中，制药公司已投入了数十亿美元用于基因治疗项目，很少有大型跨国制药公司缺席该范畴。2020年也不破例，拜耳和礼来签署了大规模收购和谈，辉瑞、诺华、强生、渤健和优时比也进行了一系列规模较小的投资。而以血浆产物著名的CSL Behring公司则支出4.5亿美元预付款，从UniQure买进了一款处于3期临床的B型血友病基因疗法etranacogene dezaparvovec。

在曩昔的3年里，至少有300亿美元花在了基因或细胞治疗范畴的生物手艺生意。个中4笔生意占了大部门。所有这些生意，固然遵循了有前途和令人信服的科学，但最终都是赌一次性基因治疗能够扩大规模并贸易化，成为一项有利可图的买卖。

很多被收购的公司正在致力于治疗影响数百或数千人的非常罕有的疾病。然而，也有少数公司瞄向了更为遍及的疾病，从血友病等仍相对少见的疾病，到帕金森氏症等影响数百万人的疾病。Brad Loncar指出，基因治疗要知足我们的高尚盼望，不光是对投资者，并且是对社会，它必需要跳出这些极为罕有的疾病。

在贸易方面，美国已上市的几种疗法的发卖记录利害各半。Luxturna是一款利基产物，如今已归罗氏所有。Zolgensma的应用局限更广些，在上市的一年半时间里，为诺华博得了约10亿美元的利润。同时，来自诺华和吉利德的2款细胞疗法也正在起劲取得贸易成功。

基因治疗范畴最大的贸易磨练估计将在本年进行，BioMarin公司的A型血友病基因疗法Roctavian估计将获得监管核准上市。FDA的不测拒绝或者意味着该药在美国市场的上市将推迟一年。但上市后，在基因治疗的订价、报销和患者准入方面的挑战仍然伟大。

参考起原：5 questions facing gene therapy in 2021

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