免疫检查点抑制剂罕见不良反应不容忽视

美国Vanderbilt大学医学中心Wang等报告，在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的癌症患者中，ICI相关死亡的早期发生受多种因素影响，其发生频率（0.3%~1.3%）则因治疗方案而异。临床医生应警示这些罕见的ICI相关致命事件，如心肌炎、结肠炎、肺炎等。（JAMA Oncol. 2018年  doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923） [本文来自：www.ii77.com]

ICI是现今癌症治疗的一大支柱；相关的暴发性和致命性毒性作用虽然罕见，但却令其治疗更复杂，而明确这些毒性作用的表征还需整合全球的数据资源。 [好文分享：www.ii77.com]

为了确定ICI相关的致死性毒性事件的范围、发生时机和临床特征，该项研究先是自世界卫生组织药物警戒数据库（Vigilyze-Vigibase）入组相关数据，然后入组国际多中心治疗数据和已发表的、抗PD-1/PD-L1/抗CTLA-4相关研究数据，进行meta分析以评估发病情况。涉及到的ICI包括Ipilimumab、Tremelimumab、Nivolumab、Pembrolizumab（帕博利珠单抗）、Aatezolizumab、Avelumab和Durvalumab。

Vigilyze中的数据显示，从2009年至2018年1月，共登记了31 059例次ICI相关数据，其中致命性毒性事件613例次（Table 1）。各类ICI相关的致命事件分布情况并不相同：在193例次抗CTLA-4药物相关的致命事件中，结肠炎最常见（135例次，70%）；而抗PD-1/PD-L1药物相关的致命事件常表现为肺炎（333例次，35%）、肝炎（115例次，22%）和神经毒性事件（50例次，15%）。抗CTLA-4联合抗PD-1相关的致命事件以结肠炎（32例次，37%）和心肌炎（22例次，25%）为最常见。肌炎和心肌炎常共存。

Table 1. Spectrum of Fatal Immune-Related Adverse Events in Vigilyze.

联合治疗、抗PD-1治疗和Ipilimumab单药治疗开始后早期即可发生致命事件，其发生的中位时间分别为14.5天、40天和40天（Figure 1）。

Figure 1. Time to Symptom Onset of Fatal Toxic Effects by ICI Regimen.

致命事件日渐增高的态势明显（Figure 2）；抗PD-1/PD-L1治疗和联合治疗相关死亡的绝对数量大幅增加，超过了2017年至2018年1月所有治疗相关死亡人数的65％。

Figure 2. Number of fatal irAEs reported by year and by immune checkpoint inhibitor regimen.

虽然致命性心肌炎随着方案数量的增加而增加，但整体而言致命毒性的类型/类别基本稳定。心肌炎的致死率最高（39.7％，52/131），而内分泌事件和结肠炎的致死率仅为2％~5％，其他器官/系统毒性相关的致死率为10％~17％（Figure 3）。

Figure 3. Number of cases (light blue) and fatality rate (dark blue) for each class of toxic effect.

来自Vigilyze 7中心的3545例ICI治疗数据提示致死率为0.59%，其中7例死于Ipilimumab相关致命性毒性作用，9例死于抗PD-1治疗，5例死于抗PD-1联合抗CTLA-4治疗；而又以死于心脏毒性和神经系统事件为主（43％）。从ICI治疗开始至出现免疫相关不良症状的中位时间为15天，从出现症状至死亡的中位时间为32天。

Meta分析纳入的112项研究共包括19 217例患者，其中抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4类药物毒性相关的致死率分别为0.36%、0.38%、1.08%和1.23%。

相对抗CTLA-4单药治疗或联合治疗而言，抗PD-1/PD-L1治疗时的致命毒性作用较低（χ²=58.8，P<0.001）；且抗PD-1治疗对比抗PD-L1治疗（χ²=0.021，P=0.88）、或抗CTLA-4单药治疗对比联合治疗（χ²=0.23，P=0.62），致命毒性事件的发生率间均无显著差异。

 研究者认为：这项研究强调了ICI治疗相关死亡风险的真实存在性，发生率虽然低于或远低于常规治疗的死亡率（例如，含铂双药化疗为0.9%，同种异体干细胞移植约为15%，靶向血管生成或酪氨酸激酶抑制剂为0%~4%，复杂肿瘤手术则更高），但应予警示，相关人员应了解这些早期就可能发生的重要事件。

此外，本研究的局限性也较多，例如：多项研究仅纳入获准使用ICI的学术中心的数据，数据提供者对相关药物的使用经验较少，Vigilyze分析缺乏明确的因果关系及详细的临床数据，转移性癌症患者中的致命原因不易明确，自愿上报的数据收集形式导致过度渲染疾病严重性，入组的多为近期研究导致随访期较短。

（编译 王利军）

全球肿瘤快讯杂志：肿瘤学界的参考消息

第一时间把脉最新肿瘤学进展 传递最专业肿瘤学资讯