AHA 2018｜热点：Lp(a)显著降低是否具有安全性？相关研究给出肯定结果

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2018年发表的一项研究表明，尽管患者接受了他汀类药物治疗，其Lp(a)＞50 mg/dL仍与复发CV事件风险增加相关，可见Lp(a)对CVD的进展和预后的重要意义。尽管我们对Lp(a)致心血管风险效应的理解不断深入，但目前尚未建立对Lp(a)具有特异性抑制效应的药物，他汀类药物也是无效的。

肝细胞是循环Lp(a)的主要来源。研究表明，反义寡核苷酸（ASO）能够降低肝细胞apo(a)蛋白的产生。AKCEA-APO(a)-L_Rx是一种ASO，其含有20个核酸序列，以及与肝细胞唾液酸糖蛋白受体结合的GalNac配体，从而增强细胞内摄取。因此，AKCEA-APO(a)-L_Rx具有比非GalNac ASO强30倍的效应，允许更低的剂量和剂量间隔以达到相似的治疗效果。既往的1期临床试验显示，在Lp(a) 升高的健康志愿者中，AKCEA-APO(a)-L_Rx与Lp(a)具有剂量依赖性，可使血浆Lp(a)水平平均减少68～92%。目前进行的2期临床试验，以评估AKCEA-APO(a)-L_Rx对CVD确诊患者的有效性和安全性。

研究为国际多中心、国际、随机、盲法、安慰剂对照、剂量范围调整的2b期临床试验。患者的入组标准包括：既往CVD病史（包括冠心病、心肌梗死、外周动脉疾病和卒中/TIA等），患者的基线Lp(a)≥60mg/dL（～≥150 nmol/L）者（正常水平为<30 mg/dL或<75 nmol/L）。主要排除标准包括：筛选时3个月内血运重建或脂蛋白滤除；筛选时6个月内急性冠状动脉综合征、心脏大手术或卒中/短暂性脑缺血发作患者；NYHA Ⅳ级；未控制高血压（＞160/100 mm/Hg）；应用口服抗凝药等。

研究分组为5个队列，每个队列纳入54例患者，以5：1随机分组（45例活性药物，9例安慰剂对照），其中5个队列分别为：20 mg QW 组：20 mg（活性药或安慰剂治疗，下同），每周1次；20 mg Q2W组：20 mg，每2周1次；60 mg Q3W组：60 mg，每3周1次；40 mg Q4W组：60 mg，每4周1次；20 mg Q4W组：20 mg，每4周1次。主要终点是不同剂量方案组间Lp(a)从基线到第25-27周的平均百分比变化；次要终点包括：OxPL-apoB，OxPL-apo(a)，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），apoB和Lp(a)＜50 mg/dL（＜125 nmol/L）患者的百分比。（图1）

图1  AKCEA-APO(a)-L_Rx 2期临床试验设计

研究的入组时程≤4周，治疗时程6-12个月，随访时间16周。结果显示，在随访25-27周时，与安慰剂组相比，各剂量组主要终点即Lp(a)较基线的平均百分比具有显著程度的降低，其中20 mg QW 组降低幅度达80%（P <0.0001对安慰剂），绝对值降低75.1 ±32.1 mg/dL；主要终点与基线Lp(a)水平和基线降胆固醇药物应用无相关关系。（图2）

图2  主要有效性终点：AKCEA-APO(a)-L_Rx 显著降低Lp(a)水平

次要终点上，各活性药治疗组随访25-27周Lp(a)＜50 mg/dL患者的百分比较安慰剂组显著升高，整体血脂谱指标显著下降，其中20 mg QW 组OxPL-apoB、OxPL-apo(a)、LDL-C和apoB分别较基线降低81.8%、61.2%、20.5%和14.5%。（图3）

图3  次要有效性终点：AKCEA-APO(a)-L_Rx降低多重脂质生物标志物

安全性方面，各活性药治疗组和安慰剂组的治疗突发不良事件（TEAE）率、因不良反应停药率均无显著性差异；活性药治疗未导致血小板计数、肝功能（LFTs）和肾功能检测指标的显著性变化。（图4）

图4  主要安全性终点：降低血浆Lp(a)水平未显示显著TEAE风险

AKCEA-APO(a)-LR 2期临床试验结果提示我们：

首先，AKCEA-APO(a)-LR实现了有效降低Lp(a)的目标。试验的有效性结果达到了预期的主要终点和所有次要终点，98%患者在最高剂量时达到Lp(a)＜50 mg/dL，且显示了早期的降Lp(a)效应。2018 AHA/ACC胆固醇临床实践指南再次强调了Lp(a) 对CVD预后的重要意义。研究显示，Lp(a)通过3种主要机制介导CVD风险：首先，Lp(a)具有低密度脂蛋白样结构，因此导致其致动脉粥样硬化作用；其次，Lp(a)的载脂蛋白A[apo(a)]结构组分具有抗纤溶作用；最后，鉴于Lp(a)含有氧化磷脂成分（OxPL），进而产生促炎作用。因此，研究为针对性干预Lp(a)打开了新的局面。

其次，AKCEA-APO(a)-LR实现了多重脂质生物标志物的降低。2018 AHA/ACC胆固醇指南明确建议，血脂生物标志物可能作为“风险增强因素”影响CVD预后，研究显示AKCEA-APO(a)-LR可显著降低OxPL-apoB、OxPL-apo(a)、LDL-C和apoB等指标，可能产生更多CV获益。

最后，Lp(a)的显著降低具有安全性。针对学者普遍关注的降Lp(a)安全性问题，研究显示，较大幅度的降低未对血小板计数、肝肾功能等产生显著影响。

综上，研究为“Lp(a)假说”提供了理论基础，进一步临床试验将评估降Lp(a)对减少CV事件的重要意义。