V辣有货 | 肺癌脑转移的免疫治疗进展

作者：星空下的小V

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中枢神经系统是肺癌常见的转移部位，10%的患者在初次就诊时就会出现；据文献统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%；表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者的发生概率更高，约为44%(脑转移和脑膜转移)。

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者预后极差，在不给予治疗的情况下，平均中位生存时间少于7周。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅占肺癌的15%，但病理特征显示恶性度高，更易发生早期转移，约有80%的SCLC在发展过程中会出现脑转移，经过治疗的SCLC的中位生存时间，也仅有5个月。

在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。

随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的发展，为肺癌，特别是NSCLC的治疗开启了一条新的途径。

脑转移，可以看作是肺癌的后院深宫，面对重幔厚闱，我们来看看免疫治疗是如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫的。

首先，我们先来看看中枢神经系统(CNS)的免疫微环境是一种怎样的存在。

如图1所示，肿瘤细胞先是从原发灶进入血液循环，之后因血流剪切力的降低，以及自身分泌的细胞因子作用而黏附于血管内皮，在血管内皮生长因子(VEGF)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的帮助下迁徙至血管外，通过刺激新生血管而不断生长而最终发生转移。

一旦进入脑实质，颅内的免疫微环境便开始发挥作用，星型细胞和小胶质细胞开始扮演重要角色。活化的星型细胞可以加速肿瘤细胞增殖和对脑组织的侵袭力；分化为M2型的小胶质细胞则开始在肿瘤细胞周围形成一层致密的胶囊式的保护罩，防止浸润性淋巴细胞（TIL）的攻击。

图1 

一直以来的观点认为，在正常情况下，颅脑内处于理论上的“免疫豁免”状态，没有或者很少有淋巴细胞浸润的现象，不仅如此，脑实质细胞还会分泌免疫抑制因子，诸如IDO,TNF-β等。

在脑转移灶出现时，颅内免疫微环境会发生急剧变化，活化的淋巴细胞广泛浸润，其中既包括细胞毒性T细胞，也包括免疫抑制或耗竭型T细胞，此外还有大量单核细胞浸润。

有学者对116例发生脑转移的多种恶性肿瘤标本进行了研究，为统一标准，均选取的单发颅内转移的病例。结果显示：61例NSCLC患者中，26.2%出现PD-L1表达；超过50%的标本中出现CD3, CD8或CD45RO+的TIL浸润，而浸润程度和脑组织水肿以及患者的预后密切相关。这些都成为ICI在微环境中发挥潜能的环境基础，一场险象环生的精心运作即将展开。

与传统的化疗和靶向治疗不同，ICI的核心作用机理是解除了肿瘤细胞对于T细胞的抑制作用，而药物本身是否可以透过血脑屏障进入脑组织并不是最重要的，理论上讲，能否有更多的具有杀伤效力的T细胞进入脑实质的肿瘤组织周围，是免疫治疗的关键。

有研究对黑色素瘤脑转移的小鼠模型进行分析后得出结论：相比于没有颅外转移灶的患者，出现颅外转移灶的患者的颅内病灶对ICI，特别是CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂的反应率更高。

进一步研究发现，提高肿瘤应答率的原因并不在于颅内浸润淋巴细胞数量的增加，而是在于转移至颅内的T细胞（主要是CD8+的T细胞）的杀伤作用。具体来说，ICI进入机体后，通过调集有限的TIL而非增加总体数目，集中T细胞的优势兵力对脑转移灶进行杀伤。至于联合应用的效果好于单药，其原因可能是ICI从T细胞动员的多个环节发挥作用，更加广泛的解除了免疫抑制效应。

另一个问题就是：同样是PD-L1表达,为什么在原发灶和脑转移灶的异议却大相径庭？2016年的一篇报道或许可以给出部分解释。

研究对73例肺癌患者的原发灶和脑转移灶进行配对比较后发现，原发灶和转移灶的PD-L1表达在时间和空间上均存在差异。在所有73例患者中，63例患者的PD-L1在配对的肿瘤组织中表达一致，约占86%，其中23例PD-L1表达均为阳性，40例均为阴性；另有10例表达情况不一致。相比于肿瘤组织，配对的免疫细胞表达一致率偏低，仅有54例（74%）患者的PD-L1表达一致。

在时间上，间隔小于6个月的脑转移灶和原发灶的PD-L1表达一致性要高于6个月以上发生脑转移的患者，但是差异没有统计学意义。对于免疫细胞，趋势相同，同样也没有统计学差异。

根据免疫细胞和肿瘤细胞中的PD-L1表达状态，总体人群被分成以下类别：

图2

文章同时建议：当医生决定对患者采用免疫治疗时，应同时考虑空间和时间对于不同样本检测结果的影响，相比于存档样本的检测，获取的新鲜组织样本会提供更多的信息。关于组织和免疫细胞中的表达，下面的彩虹图可以提供更多信息，其中条带的宽窄代表了比例的高低。

图3

ICI在NSCLC脑转移的数据不多，甚至是屈指可数。

在后线研究中，KEYNOTE-010大概纳入了152个BM患者，其中78人 PD-L1表达在50%以上，但最终并没有报道相关亚组的疗效分析结果；OAK研究中有85例BM患者入组，占全部人群的10%，其中38例接受PD-L1抑制剂--atezolizumab的治疗，20.1个月的中位生存显著长于对照组的11.9个月，HR=0.54, 而且，实验组中入组时没有发生脑转移的患者在之后出现脑转移的时间也显著长于化疗对照组。在CheckMate-017和057联合分析中，85例脑转移患者并未展现出ICI治疗后的生存获益，OS:4.9 VS 3.8 个月，HR未报道。但脑转移亚组的安全性都在可接受范围内。

再看一线治疗。在KEYNOTE-024研究中，28例患者（9.1%）入组时即发生了脑转移，或许是病例数目太少，脑转移亚组和总体结论不相一致，并未展现出生存优势；之后的KEYNOTE-189研究，纳入了目前为止最多的一线脑转移治疗人群，共有109例，占全部人群的17.5%，而且在BM亚组中，ICI联合化疗组的OS显著长于化疗单药治疗，HR=0.36。

一项专门针对肺癌和黑色素瘤脑转移人群一线接受帕博利珠单抗的前瞻性II期研究结果显示：在接受治疗的18例肺癌患者中，6名患者应答，有效率为33%，其中有4名患者达到完全缓解，总体安全性可控。

除此以外，更多回顾性研究的数据均显示ICI在脑转移肺癌患者中的疗效值得进一步探讨和期待。

相比起来，SCLC脑转移的数据就更加稀少了，KEYNOTE-028 是一项开放式、Ib多队列研究（20个队列），探讨帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性肿瘤的有效性和安全性。研究中的24例患者中仅有3例经治稳定的脑转移患者，而且没有表述这三例患者的治疗情况，总体的ORR是33%；之后进行的一项II期研究，探讨帕博利珠单抗维持治疗广泛期SCLC患者，入组的45例患者中，有10例合并脑转移，同样没有单独报道这组人群，总体的ORR是11.8%；在今年WCLC上公布的重磅研究 Impower 133中，尽管总体PFS和OS都显示出统计学差异，但入组的35例脑转移患者的亚组分析却并未明显获益。

图4

脑转移患者，作为晚期肺癌患者中相当比例的组成，其治疗的急迫性和合理性需求都是不言而喻的。目前看来，尽管有部分研究涉及脑转移人群，但大多为无症状，或是经治稳定的患者。前期的治疗对于脑转移灶免疫微环境的影响尚无法全面了解，因此对于后续ICI的治疗也无法起到参考的作用。

尽管如此，ICI在BM患者中的尝试已经显现出不容忽视的疗效和良好的安全性数据，下一步的目标，主要在联合治疗模式和优选的脑转移人群两方面进行探索。

另外，SCLC脑转移患者的研究相对偏少，也是探索的必然方向。目前已有学者结合现有的预后评分体系（RPA score 和 ds GPA等）开始对BM人群的特异性Biomarker展开探讨并取得了一定成果；而联合治疗模式的前景，未来将主要集中在放疗联合免疫，以及抗血管联合免疫治疗方向，相关研究也已经开始进行，值得期待。