临床实用 |功能性消化不良和胃轻瘫治疗新进展

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临床实用 |功能性消化不良和胃轻瘫治疗新进展

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导读

功能性消化不良(FD)和胃轻瘫是引起上消化道症状的常见原因,如餐后饱胀、早饱、上腹部疼痛或烧心、嗳气、上腹胀、恶心和呕吐。潜在的病理生理机制多种多样,涉及的机制包括胃运动异常(调节、排空)、内脏高敏、低度黏膜炎症和肠神经、肌肉或Cajal间质细胞的细胞变化。


促胃动力药用于治疗胃轻瘫和FD。在FD中,除了酸抑制疗法和根除幽门螺杆菌外,还可以应用神经调节剂和增强胃调节能力的药物。目前正在评估的新方法是,在FD中使用阿考替胺和丁螺环酮以及抗抑郁药米氮平。对于胃轻瘫治疗,最近研究的药物包括促动力的血清素velusetrag和普卢卡必利、止吐药和经内镜幽门肌切开术。


临床实用 |功能性消化不良和胃轻瘫治疗新进展

图1 病理生理机制作为FD和胃轻瘫的(潜在)治疗靶点。


功能性消化不良


➤ 当前的治疗方法


指南建议对伴有慢性消化不良症状和阴性内镜结果的幽门螺杆菌感染患者应进行根除治疗。采用PPI治疗的酸抑制是FD的传统一线治疗,该疗法对上腹痛综合征(EPS)和重叠的GERD最有效。荟萃分析证实了其有效性,但被广泛使用的药物很少,且研究的设计和质量非常不均匀。


多潘立酮与QT延长有关,其他促动力剂包括氯波必利、西尼必利、莫沙必利、替加色罗和伊托必利,其疗效的证据往往有限或缺乏,可能存在不良事件的风险,如氯波必利或西尼必利,在大脑中与多巴胺有拮抗作用,具有假性帕金森综合征风险。虽然较新的促动力剂效果可期,但在过去几年的重点是针对胃轻瘫而非FD。


➤ 增强适应能力的药物


适应能力受损是FD中最常见的运动异常。对17例患者进行了抗焦虑5-HT1A激动剂丁螺环酮的试验:FD症状改善,胃调节能力增强,但对焦虑没有影响。丁螺环酮10mg t.i.d.治疗对餐后不适综合征(PDS)症状尤其是早期饱腹感最为有效。


一项为期4周的多中心研究显示,144例FD患者使用另一种5-HT1A激动剂坦度螺酮治疗,上腹部疼痛和不适缓解,与焦虑和抑郁水平的变化无关。


阿考替胺既是内毒蕈碱的受体拮抗剂又是一种胆碱酯酶抑制剂,可增强临床前模型中的胃收缩力和适应能力。在欧洲、日本和美国广泛的第2阶段研究中,阿考替胺针对PDS症状疗效最为明显,100 mg t.i.d.是最佳剂量。日本一项为期4周的FD患者3期研究显示,在PDS症状(早饱、餐后饱腹、上腹胀)方面,阿考替胺优于安慰剂;在207例FD患者中,为期一年的开放标签研究显示,阿考替胺耐受性良好且安全。一项包括50例FD患者的安慰剂对照研究,显示阿考替胺能增强胃调节和胃排空。


➤ 神经调节剂


在一项对功能性消化不良患者进行的研究中,阿米替林(三环类抗抑郁药)改善了无胃排空延迟的患者症状,并适度改善了睡眠质量。标准剂量为25 mg/d。在缓解胃轻瘫症状方面,去甲替林并不优于安慰剂。


在系统回顾和荟萃分析中,对于FD患者,精神类药物与安慰剂相比,特别是三环类抗抑郁药和老年抗精神病药(如舒必利和左舒必利,后者也具有多巴胺-2拮抗作用)有更大的益处。


最大的神经调节剂试验包括292例FD患者,随机接受8周安慰剂、阿米替林或依他普仑治疗。依他普仑无疗效,阿米替林仅改善上腹部疼痛(EPS亚组)或正常胃排空组的症状。它适度地提高了睡眠质量。


阿米替林的治疗效果不受GNβ3(825C>T)或5-HTT LPR基因突变的影响,治疗效果不能用对胃动力、营养容量耐受或心理社会共病率的影响来解释。


米氮平是一种对多种神经递质受体有活性的抗抑郁药,对体重减轻的非抑郁和非焦虑型FD患者有效。除体重增加外,米氮平还改善了全身症状、早饱、恶心和营养量耐受性。在一项健康志愿者研究中,米氮平对胃感觉运动功能没有显著影响,提示其主要是中枢作用模式。


➤ 靶向肠道微生物


益生菌是自我管理或处方治疗肠道症状的流行产品。在一项为期4周的对照研究中,100例有上消化道症状的健康日本成年人被随机分为每天摄入含有或不含双歧杆菌YIT10347的发酵乳。干预并未改变胃排空率,但改善了餐后不适和上腹部疼痛,也改善了腹泻和肠胃胀气等肠道症状。


胃轻瘫


➤ 促动力药


生长激素释放肽和胃动素都能提高胃排空率,针对各自的受体已开发出激动剂来治疗胃轻瘫。在一项安慰剂对照的2期研究中,对204例糖尿病性胃轻瘫患者(88%2型)进行了Relamorelin治疗(每天10 ug s.c.一次或两次)的评估,Relamorelin是一种可注射的生长激素释放肽受体激动剂。


在对呕吐患者(n=119)治疗分析中,与安慰剂相比,Relamorelin每日两次显著增强胃排空,改善呕吐、恶心、腹痛、腹胀和早饱症状。


在a2b研究中,对393例糖尿病性胃轻瘫和呕吐症状(90% 2型DM)患者的Relamorelin治疗(10,30或100 ug s.c.每天两次)进行评估。与安慰剂相比,Relamorelin显著改善恶心、腹痛、餐后饱胀和腹胀症状,并增强胃排空。15%接受Relamorelin治疗的患者血糖升高呈剂量依赖性。


在对健康志愿者进行的安慰剂对照、双盲、随机研究中,Relamorelin 30 ug s.c.显著提高了胃窦收缩的频率,但没有降低胃容量和营养容量耐受性,这表明胃促动作用不太可能干扰胃调节。Relamorelin目前正在进行糖尿病性胃轻瘫的3期试验。


普卢卡必利(1–2mg/d),一种5-HT4受体激动剂,在大多数国家(美国除外)被批准用于治疗慢性便秘。该药加速胃排空,初步报告显示,28例特发性胃轻瘫患者使用后,增强胃排空并减轻症状。另一种5- HT4受体激动剂Velusetrag在232例特发性或糖尿病性胃轻瘫患者的3-剂量2b期研究中显示,与安慰剂相比,5 mg剂量的Velusetrag症状改善,胃排空能力增强。


➤ 止吐药


在一项为期4周的安慰剂对照研究中,纳入126例“胃轻瘫样综合征”引起的慢性恶心和呕吐患者,对阿瑞匹坦的治疗进行评估,该药为一种选择性神经激肽1受体拮抗剂,用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。


所有患者至少有中度慢性恶心和呕吐症状;患者队列的其他特征是胃排空延迟57%,糖尿病29%,麻醉药品使用8%。与安慰剂相比,阿瑞匹坦对主要结局变量无显著影响。然而,通过GCSI测量,阿瑞匹坦在总体、恶心和呕吐症状的严重程度上有显著改善,但也与更频繁的不良事件相关。


另外,在一项安慰剂对照研究中,对24例健康受试者评估了阿瑞匹坦对胃感觉运动功能的影响。阿瑞匹坦并没有改变胃排空,但增加了胃容量和胃调节,并倾向于增加胃营养素容量耐受性。


在急诊室呕吐的33例胃轻瘫患者中,患者随机接受含或不含氟哌啶醇5 mg i.v.的标准治疗。服用氟哌啶醇的患者在服用1小时后疼痛和恶心的评分明显较低,没有不良事件报告。长期使用氟哌啶醇或相关药物,如氯丙嗪,需要进行评估。


甲氧氯普胺的使用与黑盒警告有关,因为其诱导锥体外症状。在为期4周的多中心安慰剂对照试验中,285例胃轻瘫样症状的糖尿病患者(82.5% 2型 DM)中,研究了甲氧氯普胺作为鼻腔喷雾剂10 mg t.i.d.的疗效。甲氧氯普胺一般耐受性良好,尽管排尿困难、头痛和头晕的发生频率高于安慰剂组。鼻腔喷雾剂需要进一步研究评估锥体外系和其他中枢神经系统不良事件的风险。


➤ 胃电刺激

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