难治性抑郁症的治疗进展 | CPA2019

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2019年4月12日，中国医师协会精神科医师分会（CPA）第十五届年会在西安曲江国际会议中心盛大揭幕。

4月12日下昼的「难治性抑郁症的诊疗进展」分会场中，北京大学第六病院司天梅传授环绕《难治性抑郁症的治疗进展》揭橥了演讲。医脉通整顿如下：

抗抑郁药的发现属于偶然和不测：上世纪五十年月，药理学家进展合成抗组胺药，匡助脑外伤伴兴奋激越或谵妄的患者恬静下来，并在这一配景下发现了抗神经病药氯丙嗪。氯丙嗪具有三环构造，化学家据此合成了此外几种化合物；个中一种是亚氨基二苄（G22355），该化合物无抗神经病感化，但具有抗抑郁感化，即三环类抗抑郁药（TCA）丙米嗪。

另一方面，其时结核盛行。大夫发现，一些患者在使用单胺氧化酶按捺剂（MAOI）类抗结核药（如异丙肼、苯乙肼）后，显现情绪的提拔甚至亢奋。

研究者针对上述现象的机制睁开了商量，认为TCA和MAOI具有抗抑郁感化。然而在昔时，抑郁症并未获得社会的正视，药厂的热情也不高。此后，欧洲的一些媒体对TCA和MAOI进行了一些宣传，才激发了人们的正视。上世纪六十年月，研究者离别提出「感情障碍的儿茶酚胺假说」、「抑郁症的5-HT假说」、「阻断5-HT转运体改善心境，阻断NE转运体提高念头」等概念。这些概念一向陆续至今。

上世纪六十年月之后很长一段时间，TCA和MAOI一向是抑郁症治疗的主流，但这些药物的局限性也逐渐被发现，如MAOI的肝损害感化、对饮食的限制等——MAOI可按捺外周5-HT及NE的代谢，在特定饮食下可造成外周单胺水平的快速升高，进而发生高血压危象、5-HT综合征。TCA平安性差，过量服用时致死性高。

基于单胺假说，一些新型抗抑郁药陆续问世。上世纪八十年月发现了第一种选择性5-HT再摄取按捺剂（SSRI）齐美利定，但该药因肝毒性而未能上市。获得上市的第一种SSRI为氟西汀，开创了新型抗抑郁药的先河。此后抗抑郁药的问世呈井喷之势，但这些药物均未跳出单胺假说的框架。直到2010年前后，才显现了一些新的抗抑郁机制，如阿戈美拉汀，以及新近获批上市的艾司氯胺酮（esketamine）。

现有抗抑郁药物总体上具有较好的治疗结果。STAR*D研究的第一阶段，西酞普兰（平均剂量42mg/d）治疗14周后，49%的患者达到有效尺度；治疗无效的患者在第二阶段换用其他治疗手段，有效率为29%；第三阶段结合其他治疗手段，有效率为17%；第四阶段的有效率为16%。

基于STAR*D研究，30%-50%的抑郁症患者或者成长犯难治性抑郁症。针对STAR*D研究数据的进一步剖析显露，四阶段治疗后，累积临床治愈率达67%，四个阶段的治愈率离别为33%、24%、6-7%和4%，最终有33%的患者未获临床痊愈。

然而，为什么临床感触到的难治性抑郁症比例要远远高于33%？潜在影响身分包罗患者的治疗依从性差、躯体状况欠安、归并物质依靠等。真正的难治性抑郁症患者比例应该在30%-40%之间，这些患者的生物学机制或者与其他患者存在差别。

国外针对难治性抑郁症的表述较多，如resistant、refractory等，在国内统一称犯难治性抑郁症（TRD）。难治性抑郁症既有相对宽泛的界说，也有对照严厉的界说，分歧界说所考虑的身分也分歧：

▲ Therapy resistant depression（1970s）：至少两种抗抑郁药，足量、足疗程和充沛依从性治疗结果欠安（包罗增效治疗和结合治疗）；

▲ 5级难治性阶段模型（TRSM，1997）：考虑了抗抑郁药物种类；

▲ 欧洲阶段模型（ESM，1999）：考虑了分歧疗程；

▲ MGH阶段模型（MGH-S，2003）：考虑优化、增效、结合和mECT；

▲ Maudsley阶段模型（MSM，2009）：考虑药数量、发生时间和症状严重度。

然而很主要的一点是，应注重清扫假难治性抑郁症（Psudo-TRD）的或者，如治疗依从性差所导致的疗效欠安。

难治性抑郁症的临床及遗传特征

欧洲难治性抑郁症研究组（GSRD）揭示的难治性抑郁症风险身分包罗：共病焦虑；共病惊恐障碍；今朝有自杀风险；本次发生病情严重；因精神疾病住院次数；社交惧怕；频频发生；早年起病（＜18岁）；郁闷型特征；伴神经病特征；首次抗抑郁药治疗疗效差；伴人格特征（DSM-IV）；本次发生持续时间长；门诊状况；一/二级亲属患精神疾病；治疗时代发生不良事件；高职业水平。

分歧抑郁亚型存在分歧的病理根蒂

荷兰抑郁焦虑研究（NESDA）是荷兰一项大样本纵向研究，纳入了233名知足CIDI诊断尺度的慢性抑郁症患者及543名健康对照，经由「潜在转换剖析（LTA）」确定了受试者的抑郁亚型。个中，111名患者伴有郁闷型特征，症状包罗昼重夜轻、食欲减退、体重降低、快感缺失等；122名患者具有非典型特征，症状包罗食欲增加、体重增加等。研究者对两组患者的代谢指标、体重指数、炎症标记因子、分歧时段的唾液皮质醇等进行了对照。

究竟显露，分歧抑郁亚型的病理根蒂存在差别。例如，非典型抑郁患者的炎症标记因子显著高于郁闷性抑郁患者，提醒应激回响系统存在差别，而该系统与单胺系统存在互相调节的关系；此外，非典型抑郁患者的唾液皮质醇含量显著低于郁闷性抑郁患者。

此外，有研究者基于静息态fMRI区分抑郁症生物表型。2016年揭橥的一项研究对1188名抑郁症患者进行随访，依据分歧的脑保持模式划分为四种临床亚型，每种亚型均有针对性治疗。究竟显露，抑郁症患者可分为以下四种生物型（biotype）：

1型：特征是焦虑、失眠和委靡；

2型：特征是懦弱、精神不足；

3型：特征是无法感触到康乐和言语动作迟缓；

4型：特征是伴失眠的焦虑和无法感触康乐。

生物分型的根蒂与临床分型并不克完全重叠。四种抑郁症亚型不光示意出分歧的临床症状，对治疗的回响也存在差别。例如，1型患者经反复经颅磁刺激（rTMS）治疗的有效率是2、4型患者的3倍。上述究竟提醒，临床上的分型或者并不完全客观，而生物学分型指导下的治疗结果或者更好，可以做到个别化的治疗，但短期内转化进入临床应用仍存在必然的难题。

难治性抑郁展望模型

好新闻是，如今我们已经有了好多新的剖析方式，如基于大数据确定难治性抑郁症的特征及竖立展望模型，展望个别有多大的概率成长犯难治性抑郁症。基于现有信息，起病岁数更小、伴焦虑、伴物质使用障碍、神经病性特征、失眠、痛苦或者是难治性抑郁症最强的展望身分，而首次治疗岁数、首次治疗结果、症状严重水平、自杀风险、郁闷特征、终身发生次数、患者就诊类型、教育水平、职业、共病糖尿病、甲状腺疾病、共病惊恐障碍对难治性抑郁症风险也有影响。

然而，事实哪个指标具有非常强的展望效力，今朝仍不清楚，也反映出人们对于抑郁症的认识仍不敷。

如前所述，早在上世纪六十年月，研究者即提出抑郁症与单胺递质功能低下有关，今朝的抗抑郁治疗也首要环绕单胺递质功能的调节，但或者并非全貌。今朝认为，抑郁症患者体内的转变或者是非常复杂的：

▲ 谷氨酸系统功能非常机制：艾司氯胺酮已获批用于治疗抑郁症，起效较快，且对难治性及伴自杀观点的患者有效。

▲ 抑郁症的突触可塑性和神经营养机制：临床中视察到，慢性或严重抑郁症患者存在海马的萎缩或神经营养因子的非常。

▲ HPA轴功能非常机制：一些抑郁症患者起病存在应激身分，尤其是早年的应激，个别下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴功能存在非常，微小的刺激即或者激发凸起的生物学转变。

▲ 免疫功能非常和神经免疫机制。

▲ 表观遗传学非常机制。

针对难治性抑郁症的评估，需考虑临床特征及治疗相关身分：

1. 临床特征：（1）诊断是否正确？（2）患者是否伴有神经病性症状？（3）是否存在影响疗效的躯体及神经病性障碍？

2. 治疗相关：（1）治疗是否适当（剂量及疗程）？不良回响是否影响达到有效治疗剂量？（2）患者依从性是否好？（3）药物使用体式是否合适？（4）治疗究竟是若何评价的？（5）是否存在其他干扰治疗的身分？

就治疗而言，可考虑的策略包罗：（1）增加剂量；（2）换药；（3）结合两种以上抗抑郁药治疗；（4）增效治疗：抗神经病药、锂盐、甲状腺素等；（5）新靶点策略：氯胺酮、非药物治疗（治疗性睡眠褫夺、光照治疗、rTMS/mECT）。

实际上，治疗策略或者为一些假难治性抑郁症患者带来获益。例如，之所以需要增加剂量，背后的原因或者在于患者治疗依从性欠安，属于快代谢者，或结合其他药物造成剂量不足。然而，增加剂量或者升高不良回响风险，少数患者还或者存在超解说书用药的现象，需取得患者的知情赞成。

换药策略一样来自于文献，一样建议换用分歧药理机制的药物，而换用沟通药理机制的药物也或者带来必然的疗效。例如，对于STAR*D第一阶段西酞普兰治疗结果欠佳的患者，第二阶段的个中一个选择是换用同属于SSRI的舍曲林，而少数患者在换用舍曲林后也获得了疗效。

STAR*D第二阶段中，加用安非他酮获得了较好的疗效。安非他酮属于DA及NE再摄取按捺剂，而西酞普兰属于5-HT再摄取按捺剂；在西酞普兰的根蒂上联用安非他酮相当于药理学机制上的增效，同时增加三种单胺的神经传递。

除笼盖更多的神经递质之外，针对5-HT2A、5-HT2C等受体的效应也或者增加抗抑郁疗效。联用抗神经病药之所以有助于增效抗抑郁，所行使的首要是5-HT2A、5-HT2C等受体的拮抗效应。此外，加用5-HT1A受体感动剂，如丁螺环酮，在STAR*D研究中的治疗有效率也较高。维拉唑酮已在国外获批上市，该药同时具有两个靶点，即按捺5-HT再摄取和感动5-HT1A受体。

碳酸锂和甲状腺素也或者提高抗抑郁的结果，而STAR*D第四阶段也包罗联用甲状腺素增效。临床中视察到，一些抑郁症患者的症状波动与甲状腺激素水平相关。然而，也有一部门患者对现有抗抑郁治疗手段回响均不睬想，即或者需要新靶点的治疗策略。

首要包罗针对谷氨酸系统、免疫系统、阿片系统、多巴胺系统、神经营养因子系统的药物，以及非药物治疗策略。

谷氨酸系统

以氯胺酮为代表。因为谷氨酸可改善认知，2000年有研究者进展认识氯胺酮对认知的影响，不测发现该药可改善抑郁的一些行为表型，且起效快速。其他研究也发现，氯胺酮给药2小时后，受试者的抑郁症状即有显著改善，且可持续1周。

此后研究发现，氯胺酮首要的抗抑郁成分为艾司氯胺酮。2018年一项揭橥于JAMA Psychiatry的研究中，难治性抑郁症患者被分为四组，离别接管抚慰剂及艾司氯胺酮28、56、84mg治疗，视察8周。究竟显露，艾司氯胺酮的抗抑郁疗效与剂量相关，且起效很快，而起效速度恰是今朝抗抑郁治疗中亟待解决的一个问题。此后，将抚慰剂组治疗无效的部门患者分入艾司氯胺酮组，发现治疗同样有效。

今朝，艾氯胺酮已在国外上市，国内临床研究也正在进行中。进展该药能尽快在国内上市，为临床增加新的选择。

氯胺酮存在致幻性及诱发神经病性症状的风险，但该药的上市激发了研究者对谷氨酸能药物的乐趣。其他以谷氨酸系统为靶点的抗抑郁化合物研发情形如下：

▲ 选择性连系GluN2B亚基的NMDA拮抗剂（负性调节）CP-101,606（traxoprodil，辉瑞），因为心血管不良事件，2010年关止研发；

▲ NMDA受体甘氨酸位点部门感动剂GLYX-13（rapastine，Allergan，爱尔兰Dublin）及其雷同物Apimostinel（NRS 1074），正在进行临床试验，疗效与艾司氯胺酮雷同，但无成瘾性和依靠性；

▲ 谷氨酸代谢型受体mGlu2/3受体拮抗剂（受体N端位点正性调节剂MGS0039、LY341495、LY3020371，和负性异构调节剂RO4491533、RO1和RO2）；

▲ mGluR5-选择性拮抗剂或负性异构调节剂。一项针对mGluR5负性异构调节剂Basimglurant治疗难治性抑郁症的双盲、抚慰剂对照研究中，无论是首要终局指标、次要终局指标照样事后剖析，均提醒该药有效。

免疫系统

非甾体类抗炎药（NSAID），如塞来昔布。塞来昔布作犯难治性抑郁症增效治疗的研究证据相对较多，但样本量差别较大，从几十例至上千例不等。汇总剖析显露，塞来昔布等NSAID可显著改善难治性抑郁症，且未增加不良回响风险。

进一步的大型队列研究中，研究者对SSRI单药治疗与SSRI结合对乙酰氨基酚治疗下，患者因抑郁导致的就诊发生率进行了对照，发现联用对乙酰氨基酚时，患者因抑郁而导致的就诊风险显著更低（OR 0.56, 95%CI 0.43, 0.73），提醒联用免疫调节剂能够为抑郁患者带来获益。日益增加的具有抗抑郁感化的抗炎药物的发现，提醒我们寻找新的患者亚组和抗炎药物将或者成为将来抑郁症药物治疗的热点。

炎症可激活焦虑相关环路，降低奖赏环路保持，进而在抑郁的发生成长中饰演着脚色。IL-6作为一种多效促炎性细胞因子，既能够是促炎因子，也或者是抗炎因子，且可透过血脑屏障，是今朝药物斥地的一个热点靶点。多项研究发现，抑郁症的治疗终局与IL-6水平的转变具有必然关联，因而将来IL-6靶点的药物有或者成为抑郁症治疗的新选择。作为一种在研中的人体IL-6单克隆抗体，sirukumab正处于3期临床研究中，将来用于抑郁症治疗的前景可期。

此外，Ω-3脂肪酸、细胞因子拮抗剂、他汀类药物及肠道益生菌也已经取得了一些阳性究竟，但仍有待于将来的临床研究中加以验证。

阿片系统

阿片系统与镇痛相关。有研究发现，使用阿片能调节剂治疗痛苦，或者导致抑郁症状的波动及复发；在这一配景下，阿片系统调节剂在抑郁治疗中的应用也吸引了研究者的乐趣。

例如，丁丙诺啡是一种μ-阿片受体感动剂及κ-阿片受体（KOR）拮抗剂，具有抗抑郁结果；今朝两项II期研究正在进行中（NCT 02181231）和（BUILD研究, NCT 01071538）。ALKS-5461属于丁丙诺啡和三乙醇胺（μ-阿片受体拮抗剂）合剂，正在被Alkermes斥地成舌下含片治疗难治性抑郁症，2013年10月研究申请被FDA快速审批经由。CERC是一种选择性的强KOR受体拮抗剂，和其他阿片受体无互相感化，作为增效剂治疗难治性抑郁症已完成I期试验，II期试验正在进行中（RAPID KOR, NCT 01913535）。

胆碱能系统

传统上认为，胆碱能系统首要调节认知、记忆；然而今朝发现，抑郁症的主要病理机制之一在于胆碱能功能亢进，而烟碱（N）及毒蕈碱（M）型胆碱能受体调节剂有望用于抑郁症的治疗或增效治疗。

有研究显露，静脉滴注mACHRs东莨菪碱，并掌握给药速度，可快速施展抗抑郁效应，疗效与艾司氯胺酮雷同，机制同样是调节m-TOR通路。此外，将东莨菪碱制成口腔崩解片，与SSRI联用时抗抑郁疗效显著优于单用SSRI。

除东莨菪碱外，美加明（mecamylamine）属于nACHRs拮抗剂及α4β2拮抗剂，证据显露该药增效治疗难治性抑郁有效。CP-601,927是一种nACHRs部门感动剂，治疗难治性抑郁有效，并可提高瘦素水平。

多巴胺系统

有研究者提出，多巴胺D3受体有望成犯难治性抑郁症主要的治疗靶点。例如，STAR*D研究第二阶段，联用的丁螺环酮即具有D3受体效应；新上市的抗神经病药布南色林也具有D3受体调节感化。卡利普嗪（cariprazine）是一种D2R/D3R部门感动剂和5-HT2B拮抗剂，对D3受体具有高度选择性。普拉克索是一种D3/D2受体感动剂，治疗帕金森共患抑郁疗效较好，正在试验用于治疗难治性抑郁的结果及平安性。

此外，以神经营养因子系统为靶点的新型化合物，及新型非药物治疗，也有望在未来犯难治性抑郁患者带来获益。

另一方面，现有筛选药物的体式纷歧定适合立异药物的研发。有研究者提出，难治性抑郁症的动物模型需要改善。例如，难治性抑郁症动物模型需知足四个前提：对应激的回响性增加；对慢性抗抑郁药治疗疗效差；对新型抗抑郁治疗有效；与已知的临床风险身分相吻合。Wistar Kyoto（WKY）大鼠、先天习得性无助（cLH）大鼠、CB1受体敲除小鼠、有机阳离子转运体2缺失突变小鼠等有望在难治性抑郁的新药研发中施展主要的感化。

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