ASCO 大咖谈 | 樊旼教授：广泛期小细胞肺癌的免疫联合的探索之路

2020-06-07 01:29:52

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度致命的疾病，预后极差，在曩昔十几年中，治疗方案仅给患者带来微小的生存改善，直至2018年WCLC大会上，被称为里程碑式研究的IMpower133重磅发布，普遍期小细胞肺癌（ES-SCLC）终于迎来了30年来的首次重大冲破，开启了小细胞肺癌免疫治疗的新时代。本年ASCO大会上，在ES-SCLC范畴，免疫结合化疗用于ES-SCLC一线治疗有多项研究数据发布，医脉通特邀复旦大学从属肿瘤病院的樊旼传授为人人解读ES-SCLC的免疫结合治疗的相关临床研究的设计和究竟以及对临床实践的启迪和思虑。

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樊旼传授

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复旦大学从属肿瘤病院放疗科，副主任

医脉通：本年ASCO大会上，CASPIAN研究首次发布双免疫治疗结合化疗用于ES-SCLC的总生存期（OS）究竟，并更新了度伐利尤单抗结合化疗的OS究竟。同时，KEYNOTE-604研究也发布了帕博利珠单抗结合化疗用于ES-SCLC一线治疗的究竟，请解读下CASPIAN和KEYNOTE-604这两项III期临床研究的究竟？

樊传授：本年ASCO大会上，发布了两项III期临床研究KEYNOTE-604和CASPIAN研究。前者的首要终点是OS和无进展生存期（PFS）。KEYNOTE-604究竟显露，第二次中期剖析时，帕博利珠单抗结合治疗显著改善了意向治疗人群（ITT）的PFS，中位PFS离别为4.5个月和4.3个月（HR=0.75，P=0.0023）。帕博利珠单抗组和对照组的中位OS离别为10.8个月和9.7个月（P =0.0164），P值小于预设的显著性阈值，未达到显著性差别。可见，PFS的获益未转化成OS获益。

CASPIAN研究首次发布了四药结合的数据，PD-L1单抗结合CTLA-4单抗结合化疗的究竟并不是很幻想。研究的首要终点是OS，究竟显露，度伐利尤单抗+tremelimumab+依托泊苷+铂类组和化疗组的中位OS离别为10.4个月和10.5个月，OS没有耽误。能够看出，无论是在小细胞肺癌照样非小细胞肺癌中，双免结合治疗的索求都非常艰辛，双免结合治疗在非小细胞肺癌中索求了良久，前不久刚获批，而双免疫结合治疗在小细胞肺癌中的初步数据并不支撑该结合方案。进展往后会有更多新的索求和冲破。

医脉通：2018年WCLC大会上， IMpower133研究开启了小细胞肺癌免疫治疗的新时代，成为了ES-SCLC治疗的一线新尺度。请您从研究设计或究竟等方面解读下这三个III期临床研究（IMpower133、CASPIAN研究、KEYNOTE-604）？有哪些临床上值得存眷的异同点？

樊传授：这三个研究里当然有好多处所非常值得存眷。首先，入组的患者都是ES-SCLC患者，基线特征包罗脑转移（10%摆布）、肝脏转移（30%摆布）等差别不大，但最终究竟并不是完全一般，试验设计也不完全一般。IMpower133和KEYONTE-604设计都很严谨：样本量充沛、随机对照并设盲，而使PFS、ORR、毒性的评估都相对平衡，是以，后续获得的数据也对照扎实。固然IMpower133和KEYNOTE-604究竟纷歧致，个中，IMpower133研究取得了双阳性究竟，而KEYNOTE-604研究OS究竟为阴性。但从研究设计来看，都是很好的试验方案，究竟差别的起原或者：一是来自两种分歧的免疫搜检点按捺剂——PD-L1和PD-1抗体；二是小细胞肺癌或者对分歧的免疫搜检点按捺剂发生的效应、以及缓解持续时间都有所分歧。KEYONTE-604研究在小细胞肺癌免疫治疗的系列研究中首次提出药物使用两年，等候将来的究竟。

本年ASCO大会上，CASPIAN研究中的免疫单药结合化疗组也更新了研究究竟，度伐利尤单抗+双药化疗持续显露出OS的获益，中位OS离别为12.9和10.5（HR=0.75，P=0.0032），CASPIAN研究是一项三组的随机对照III期研究，或者因为药物研究的设置关系，试验没有设盲，这对最终研究究竟没有稀奇的影响，与设盲的研究比拟，从试验设计方面看，照样有必然的区别。

CASPIAN研究和IMpower133研究互相印证的是，PD-L1单抗结合化疗是一线小细胞肺癌的治疗模式，对于脑转移等预后较差的患者来说，治疗中是否应该提前到场放疗等干涉办法，两个研究都给出了互相印证的研究数据。

医脉通：本年ASCO大会上，还发布了纳武利尤单抗结合化疗用于ES-SCLC一线治疗的II期临床研究究竟，您若何对待这个早期研究究竟？

樊传授：EA5161是一项随机II期研究，评估了纳武利尤单抗结合化疗用于ES-SCLC患者一线治疗的疗效和平安性。首要终点是PFS，究竟显露，在ITT人群中，与化疗组比拟，纳武利尤单抗结合化疗显著改善了患者PFS（HR=0.65；P= 0.012），两组的中位PFS离别为5.5个月和4.6个月。两组的中位OS离别为11.3个月和8.5个月（HR=0.67，P= 0.038），数据支撑纳武利尤单抗结合组，从研究数据上看，OS和PFS都显著获益，但不是很惊艳，对照组的究竟不是稀奇好，只有8.5个月，有或者III期研究之前还要进行验证研究。研究设计方面对照奇特的一点是，纳武利尤单抗的使用剂量较高（360mg，3周），后续应存眷该研究的疗效和平安性。总之，基于研究究竟，纳武利尤单抗结合治疗用于ES-SCLC有或者是索求之路的新起点、新进展，同时索求之路或者也不会宁靖坦。

医脉通：小细胞肺癌的免疫治疗，从最早的Checkmate032，KEYNOTE-028、158等系列研究，以及后续的Checkmate51,331等，以及比来ASCO发布的研究中，三个有关免疫治疗的III期临床研究都有了却果。纵观这么多小细胞肺癌免疫治疗索求，今朝的循证医学证据对于您的临床实践有何启迪和思虑？

樊传授：其实，免疫治疗对临床实践已经发生了很大影响，若患者前提许可，大夫会建议患者考虑是否接管以阿替利珠单抗为代表的免疫搜检点按捺剂治疗。原因安在？并不是一个新研究究竟必然要用于临床实践，而是新方式是否能为患者带来获益，PFS耽误1~2个月，OS耽误2~3个月，似乎不是很显着。但免疫治疗显现之前，2年生存率也许仅有5%摆布，而今朝免疫治疗使这部门患者的1年生存率跨越50%、2年生存率跨越了20%。是以，免疫治疗的确能使患者生存更久，免疫治疗对临床实践的影响照样相当大的。此外，临床实践中，总体上免疫治疗的平安性也是可接管的。是以，对临床实践影响最大的是，从今朝所有指南介绍以及NEJM究竟看来，对于ES-SCLC患者，最佳的治疗策略是PD-L1按捺剂结合化疗。

另一方面，放疗在ES-SCLC患者中也施展了主要感化，放疗与免疫治疗的优化组合，以及放疗的时机和部位，都是未知范畴，往后需要更多索求。总之，临床证据对我们来说，意味着尺度治疗的优化、综合治疗策略的挑战、以及使更多患者接管尺度治疗而从中获益。

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