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发表在科学杂志《神经元》(Neuron)上的最新研究发现,纤维蛋白原在从血液中渗入大脑后会激活大脑的免疫细胞并触发它们破坏神经元之间的重要连接。
人们早就知道阿尔茨海默病患者大脑中庞大的血管网络存在异常。其中一些改变也可能导致非痴呆患者与年龄相关的认知能力下降。然而,这种血管病变导致认知功能障碍的方式在很大程度上仍然是个谜。
由资深研究员Katerina Akassoglou博士领导的格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes)的科学家们首次表明,一种称为纤维蛋白原的凝血蛋白是导致一系列分子和细胞问题的原因,这些问题可以破坏大脑神经元之间的连接并导致认知能力下降。
Akassoglou和她的团队使用最先进的成像技术研究了小鼠和阿尔茨海默病患者的大脑。他们还首次制作了显示阿尔茨海默病中发生血脑屏障泄漏的三维成像。
研究人员发表在科学杂志《神经元》(Neuron)上的研究中发现,纤维蛋白原在从血液中渗入大脑后会激活大脑的免疫细胞并触发它们破坏神经元之间的重要连接。这些称为突触的连接对于神经元彼此通信至关重要。
以前的研究表明,消除突触会导致记忆力减退,这是阿尔茨海默病和其他痴呆症的常见特征。事实上,科学家们表明,预防纤维蛋白原激活大脑免疫细胞可以保护阿尔茨海默病模型小鼠免受记忆丧失。
“我们发现大脑中的血液渗漏可以消除对记忆功能很重要的神经元连接,”加州大学旧金山分校(UCSF)神经学教授Akassoglou解释说。 “这可能会改变我们对阿尔茨海默病和其他神经系统疾病认知功能下降的原因和治疗方法的看法。”
该研究小组表明,即使在缺乏淀粉样蛋白斑块的大脑中,纤维蛋白原也可以产生这种效应,淀粉样斑块是大型临床试验中失败的多种治疗策略的焦点。研究人员表明,即使极少量的纤维蛋白原注入健康的大脑,也会导致同样的免疫细胞活化,并导致他们失去突触。
“传统上,大脑中淀粉样斑块的积聚被视为阿尔茨海默病记忆丧失和认知能力下降的根源,”该研究的第一作者,格拉德斯通Akassoglou实验室的研究员Mario Merlini说。 “我们的研究发现了可能导致突触破坏的另一个罪魁祸首。”
科学家的数据有助于解释最近的人体研究结果,其中有血管病理学改变的老年人与有淀粉样病变患者的认知能力下降比率相似。然而,同时患有这两种病理类型的患者的认知能力下降得更厉害,更快速。其他研究还将血管病理学确定为认知能力下降的强预测因子,可独立于淀粉样蛋白病理学。
“鉴于人体数据显示血管变化是早期的并且是淀粉样蛋白的附加影响,这些研究得出的结论是,如果我们想要确保最大程度地防止神经元连接的破坏导致认知下降,那么血管变化可能必须采用单独的治疗方法。” Akassoglou说。
Akassoglou和她的同事们最近开发出一种抗体,可以阻断纤维蛋白原与大脑免疫细胞分子之间的相互作用。在之前的一项研究中,他们展示了这种抗体保护的阿尔茨海默病模型小鼠免受脑部炎症和神经元损伤。
“这些令人兴奋的发现极大地促进了我们对血管病理学和脑部炎症对阿尔茨海默病进展的影响的理解,” 该研究的共同作者,格拉德斯通神经疾病研究所主任Lennart Mucke博士说。 “我们研究发现的机制也可能在一系列其他疾病中发挥作用,这些疾病将血脑屏障泄漏与神经功能衰退相结合,包括多发性硬化,创伤性脑损伤和慢性创伤性脑病。它具有深远的治疗意义。”
参考文献
Source:Gladstone Institutes
Journal Reference:
Mario Merlini, Victoria A. Rafalski, Pamela E. Rios Coronado, T. Michael Gill, Maya Ellisman, Gayathri Muthukumar, Keshav S. Subramanian, Jae Kyu Ryu, Catriona A. Syme, Dimitrios Davalos, William W. Seeley, Lennart Mucke, Robert B. Nelson, Katerina Akassoglou. Fibrinogen Induces Microglia-Mediated Spine Elimination and Cognitive Impairment in an Alzheimer’s Disease Model. Neuron, 2019;
DOI: 10.1016/j.neuron.2019.01.014
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