Nature：新研究揭示降低炎症新机制

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在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现两种卵白起着门卫的感化，按捺对慢性传染作出的潜在危及生命的免疫回响。这两种卵白---转录因子SIX1和SIX2---激活胎儿发育所需的细胞通路，随后经切换后起着新的感化：它们在成体免疫系统细胞中按捺这些细胞通路。相关研究究竟于2019年3月20日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6。

论文通信作者、德克萨斯大学西南医学中心微生物学传授Neal Alto博士说，“这项研究对在诸如败血性休克（septic shock）之类的景遇中限制与不受掌握的炎症相关的组织伤害所需的分子组分供应了新的看法，并揭示癌细胞在肿瘤发生过程中若何或者按捺先天免疫系统。”

转录因子与DNA的特定区域连系，从而让基因开启（激活它们）或封闭（按捺它们）。Alto博士说，“令人惊讶的发现之一是，对于组织和器官发育必弗成少的转录激活因子已被从新用作免疫系统中的转录按捺因子。固然转录因子可在生命的各个阶段以分歧体式被使用，但从胎儿中的转录激活因子转换为成体免疫细胞中的转录按捺因子是很少发生的。” 

他增补道，这项研究为掌握炎症供应了一条新途径，这对于斥地新药或者非常主要。它也或者注释了癌细胞若何发生化疗耐药性。

这些研究人员发现这两种卵白当与介入炎症的基因连系时示意出按捺活性。具体而言，SIX1和SIX2似乎会按捺身体的免疫回响，从而阻止与一种潜在危及生命的称为细胞因子风暴（cytokine storm）的症状相关的伤害，个中这种症状可以在慢性炎性疾病中发生。他注释道，“当身体的免疫细胞和激活因子（细胞因子）对诸如流感病毒之类的健康威胁作出过度回响时，细胞因子风暴就会发生。”

对转基因小鼠进行的一项实验发现，在接触可引起细胞因子风暴的革兰氏阴性细菌释放的毒素后，成年时的SIX1表达让这些小鼠几乎完全从中恢复过来。这两种SIX卵白似乎按捺了所谓的非经典NF-κB通路回响，个中，非经典NF-κB通路有助于淋巴器官发育、免疫系统中发生抗体的B细胞成熟和骨细胞发育。在成年时，这种沟通的通路介入身体的免疫防御。

Alto博士说，这些最初着重存眷细菌和病毒的研究也揭示了癌细胞对药物治疗发生抗击性的机制。

在一系列实验中，这些研究人员发现来自治疗抗击性非小细胞肺癌患者的癌细胞表达高水平的SIX1和SIX2卵白。他们使用CRISPR-Cas9基因编纂手艺移除发生这两种卵白的基因，这使得这些癌细胞对一类有前途的称为SMAC模拟物的药物显着更敏感。

Alto博士说，“总之，我们证实SIX家眷转录因子可起着作为免疫门卫的感化，调节炎性基因的活性以响应非经典NF-κB通路激活。这些研究究竟表明损坏这种通路或者对包罗癌症在内的人类疾病的发病机制发生主要影响。”

参考资料：Zixu Liu et al. A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6.

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