辛伐他汀联合利福昔明治疗失代偿期肝硬化，安全性如何？最优剂量是多少？｜研究进展

来自西班牙的一组研究团队开展了一项随机、双盲、抚慰剂对照试验，两种分歧剂量辛伐他汀（simvastatin）结合利福昔明（rifaximin）用于失代偿期肝硬化患者的平安性，其2期试验究竟已于10月10日在线揭橥在了The Lancet Gastroenterology & Hepatology上。

研究受试者为失代偿性肝硬化和中重度肝衰竭患者，他们来自6个欧洲国度（意大利、法国、荷兰、德国、英国和西班牙）的9所病院。纳入尺度为：岁数大于18岁且Child-Pugh分级达到B或C。

受试者被随机分派（1:1:1）为三组：接管辛伐他汀40 mg/天+利福昔明1200 mg/天治疗组、接管辛伐他汀20 mg/天+利福昔明1200 mg/天治疗组、和接管两种药物抚慰剂（Placebo）治疗组，三组的治疗时间均为12周。随机分组按照Child-Pugh分级（B/C）进行平均分层。

研究的首要终点：肝脏或肌肉毒副回响的成长，即转氨酶（天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT])）、碱性磷酸酶（ALP）和肌酸激酶的转变。

该研究已在欧盟临床试验..中心（European Union ClinicalTrials Register, 2016-004499-23）和ClinicalTrials.gov网站（NCT03150459）..。

研究共招募了44例相符尺度的患者，个中，辛伐他汀40 mg/d+利福昔明组16例，辛伐他汀20 mg/d+利福昔明组14例，抚慰剂组14例。受试者的基线特征如表1所示。

表1 受试者的基线特征 

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试验时代，因为辛伐他汀40 mg/d组患者的AST和ALT存在显著升高（与抚慰剂组对照），凭据数据平安监测..的建议，辛伐他汀40mg /d+利福昔明组提前住手了治疗。

如表2所示，与抚慰剂组比拟，辛伐他汀40 mg/d+利福西明组患者的AST和ALT显著升高——在治疗竣事时，两组AST平均差别为130 IU/L（95% CI 54～205；P=0.0009），ALT平均差别为61 IU/L（95% CI 22～100；P=0.0025）。在治疗12周后，与抚慰剂组比拟，辛伐他汀20 mg/d+利福昔明组的转氨酶水平并无显著差别（AST平均差别为-14 IU/L [95% CI -91～64；P=0.728]，ALT平均差别为-8 IU/L [95% CI -49～33；P=0·698]）。

表2 三组患者在基线和治疗竣事时的转氨酶和碱性磷酸酶水平

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与抚慰剂组比拟，辛伐他汀40 mg/d+利福昔明组和辛伐他汀20 mg/d+利福昔明组碱性磷酸酶水平无显著差别；而辛伐他汀40 mg/d+利福昔明组患者在治疗竣事时肌酸激酶升高（平均差别为1009 IU/L [95% CI 208～1809]；P=0·014）；辛伐他汀20 mg/d +利福昔明组的肌酸激酶无显著转变（4.2 IU/L [-804～813]；P=0.992）。

3例（19%）辛伐他汀40 mg/d组患者发生了肝脏和肌肉毒副回响（与横纹肌消融相一致）（见表3）。辛伐他汀40 mg/d+利福昔明组（9例[56%]）中，因不良事件而住手治疗的患者人数显著高于其他两组（均为2例[14%]；P=0.017）。

表3 3例发生毒副回响患者的具体情形

他汀类药物在肝硬化患者中的平安性已经在4项随机对照试验中进行了评估，目的是研究他汀类药物在降低门脉高压（3项试验）或降低静脉曲张出血和灭亡率（1项试验）的结果。个中的3项研究未视察到肝脏或肌肉发生毒副回响。然而，这些研究的样本量非常小，或只进行了1个月的治疗，这或者是没有副感化的原因。另一项研究是多中心、双盲、抚慰剂对照、随机试验，147名患者接管辛伐他汀40 mg/d或抚慰剂治疗，随访时间长达2年。在最后一项研究中，69例接管辛伐他汀治疗的患者中有2例（3%）显现临床相关的肌肉毒副回响，需要住手治疗。

在本研究中，使用辛伐他汀40 mg/d+利福昔明治疗的16例患者中，有3例（19%）显现肌肉毒副回响并伴有肝脏毒性，需要停药。

比拟之下，使用辛伐他汀20 mg/d+利福昔明治疗的患者，没有肌肉毒副回响病例，只有1例短暂的轻度肝脏毒副回响，不需要停药。

这些发现表明，在失代偿期肝硬化患者中，辛伐他汀结合利福昔明治疗的副感化是剂量依靠性的，20 mg/d比40 mg/d更平安。

但值得一提的是，在无肝病的一样人群中进行的大量研究表明，与肌肉毒性的高发生率相关的剂量为辛伐他汀80 mg/d，所以遍及风行的概念是辛伐他汀在一样人群中平安剂量为40mg/d。

此次试验中显现副感化的频率高于以往研究的原因尚不清楚。一种或者的注释是，此次研究的肝硬化患者的病情更为严重。本研究中所有患者均已进展为失代偿期肝硬化，Child-Pugh B/C级，而既往研究中相当比例的肝硬化患者仍处于代偿期，既往无并发症。

因为辛伐他汀在肝脏中会经由大量的生物转化，并经由胆汁排出，肝硬化的严重水平或者会耽误该药物的半衰期，这或者是此实验不良事件发生率较高的一部门原因。

本研究的局限性是样本量较小。因为本研究首要论证的是药物的平安性问题，所以本研究所使用的首要终点是准确的。不外，辛伐他汀结合利福昔明对失代偿期肝硬化患者的具体疗效，需要经由更大的样本量来确定。

此外，不克清扫因为样本量小的原因，组间某些基线特征的稍微不屈衡或者影响了研究究竟。不外，失衡水平最高的组是抚慰剂组，而服药的此外两组的基线特征照样对照接近的。

与辛伐他汀 20 mg/d+利福昔明比拟，失代偿期肝硬化患者使用辛伐他汀40 mg/d+利福昔明可显著增加需要住手治疗的不良事件（尤其是横纹肌消融）。研究人员建议使用辛伐他汀20 mg/d+利福昔明用于失代偿期肝硬化患者的治疗和研究。

医脉通编译整顿自：Elisa Pose et al. Safety of two different doses of simvastatin plus rifaximin in decompensated cirrhosis (LIVERHOPE-SAFETY)：a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 2 trial. Lancet Gastroen Hepatol， October 10， 2019.

DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30320-6

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