▎药明康德/报道

1948年，关于血液中轮回的无细胞DNA（cell-free DNA，cfDNA）和无细胞RNA的科学研究首次发布。这代表着人类向索求使用无细胞DNA检测癌症迈出的第一步。快进到今天，多种基于游离DNA和另外血液或体液中生物标记物的液体活检已经获批上市或进入临床斥地阶段。它们不只或者匡助癌症患者选择最适合的治疗方式，匡助展望疾病的预后而且监控癌症的进化，并且有望成为早期筛查癌症（cancer screening）的有力对象。今天药明康德内容团队将与读者分享这一范畴的最新动态。

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▲液体活检的成长汗青（图片起原：参考资料[1]）

癌症早筛液体活检的妄想和挑战

液体活检，顾名思义是凭据人体的各类体液中的生物标记物进行的“活体搜检”。传统的组织活检已经有相当长远的汗青，然则这种检测手段需要经由切除、钳取、或穿刺等体式，从患者体内掏出病变组织。它们不只或者给患者带来疼痛，并且对于好多患者来说，他们因为肿瘤地点位置或许另外原因无法接管组织活检或许无法供应充沛的组织样本。是以，经由从血液或另外体液中发现肿瘤的“蛛丝马迹”，是很多研究人员的妄想。因为，大多数癌症，若是发现得早，治愈的机会大幅度提高。

然而，液体活检今朝在临床实践中的应用并不普遍，斥地具有充沛敏感度（sensitivity）和特异性（specificity）的检测手段并不轻易。在血液中，源于癌细胞的游离DNA或者只占所有游离DNA的0.1%，甚至更少。发现属于癌细胞的DN..段无异于大海捞针。若何才能提高捞到针的机会呢？

检测DNA甲基化特征——液体活检的新策略

常见的液体活检策略是检测与癌症相关的基因突变，这种检测对于为患者选择合适的靶向疗法来说非常有意义。例如，发现癌症患者携带EGFR或许ALK基因突变就能够使用靶向EGFR或许ALK的多种靶向疗法。然而，对于癌症早筛来说，检测驱动癌症发生的致癌基因突变或者受到多种身分的限制，个中包罗：早期癌症不只释放的DN..段更少，携带的基因突变也更少；并且包罗血液中的白细胞在内的另外健康细胞也或者储蓄与癌症相关的基因突变，从而让检测源于癌症的旌旗变得加倍难题。

图片起原：Pixabay

近年来，搜检DNA甲基化的转变正在成为液体活检，尤其是癌症早筛的新策略。癌症固然源于细胞基因上发生的突变，然则从正常细胞向癌细胞的改变需要细胞中多种代谢和生理过程的转变，这意味着癌细胞与正常细胞比拟，在多个基因的表达方面有显著差别。对DNA的甲基化是调控基因表达的一种主要体式。

已有研究表明，DNA甲基化的转变是癌症发生是最早显现的基因组转变之一。示意为在基因组的大部门区域显现低甲基化（hypomethylation），而在特定局部位点显现超甲基化（hypermethylation）。超甲基化能够按捺抑癌基因的表达，而低甲基化能够促进基因组不不乱性，从而增加细胞突变的几率。因为DNA甲基化转变发生的位点非常普遍，与驱动癌症的基因突变比拟，检测DNA甲基化转变或者大幅度提高液体活检的活络度。

在基因组中，平日只携带2-3个基因突变的区域中或者包含雄厚的甲基化转变特征。“你或者在基因组的统一区域发现上百甚至上千个甲基化转变。”致力于斥地癌症早筛检测的液体活检公司GRAIL的结合创始人兼首席科学官Alex Aravanis博士说。这也是GRAIL公司在客岁决意转向经由搜检DNA甲基化特征斥地癌症早筛液体活检测试的原因之一。

检测DNA甲基化特征的另一个优势在于人体的分歧组织或许器官在发育过程中，因为需要启动或许封闭特定的基因，是以基因组中携带着与组织和器官相关的特定甲基化特征。好比，乳腺细胞的甲基化特征与肺组织的甲基化特征有所分歧。是以，经由剖析DNA甲基化特征还能够找出游离肿瘤DNA的组织起原。

GRAIL公司基于检测DNA甲基化的多癌种液体活检测试已经获得了美国FDA授予的冲破性医疗工具认定。在客岁ESMO大会上发布的临床试验究竟表明，这一检测可以以99.4%的特异性检测出20多种癌症类型的旌旗，并且可以为97%的测试样本供应癌症组织起原信息，个中89%的组织起原剖断是准确的。

连系卵白生物标记物和DN..段检测

单单检测源于肿瘤的DN..段或者受到DN..段数量稀缺的限制，然而血液中存在的与肿瘤相关的生物标记物并不只有源于肿瘤的DNA。客岁成立的癌症早筛公司Thrive Early Detection斥地的的多癌种癌症早筛检测接纳的策略就是将检测血液中DN..段上的基因突变与检测血液中癌症相关的卵白生物标记物相连系。

这家A轮融资达到1.1亿美元的初创公司的液体活检测试名为CancerSEEK，基于约翰霍普金斯大学的癌症研究前驱Bert Vogelstein博士、Kenneth Kinzler博士、和Nickolas Papadopoulos博士的研究。

在2018年揭橥在Science上的一项回首性研究中，CancerSEEK可以以跨越99%的特异性，和69%-95%的活络度发现5种癌症类型。它们是卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食道癌。这款液体活检也已经获得美国FDA授予的冲破性医疗工具认定。

靶向癌细胞和免疫细胞的多组学检测

大多数液体活检检测的生物标记物起原于癌细胞，Freenome公司的癌症早筛策略不同凡响的处所在于它不只检测与癌细胞相关的DNA甲基化和卵白生物标记物的改变，还将目光投向了血液轮回中的免疫细胞。在癌症发生的早期，人体中的免疫细胞就对癌细胞发生了免疫回响，这些免疫细胞的转变能够间接表明癌症的发生。

在一项回首性研究中，Freenome检测源于肿瘤和免疫细胞的无细胞DNA的液体活检在检测1级和2级结直肠癌时达到85%的敏感度和85%的特异性。这一检测还没有综合无细胞DNA以外的另外生物标记物。若是综合另外标记物进行多组学（multi-omic）检测，“我相信我们可以远远超越这一示意。”Freenome公司结合创始人兼首席合作官（chief partnerships officer）Charles Roberts博士说。

癌症早筛液体活检将来的偏向

在癌症早筛范畴，液体活检正在步入一个令人兴奋的时代。多款液体活检已经进入前瞻性（prospective）临床研究阶段。例如GRAIL公司的STRIVE研究已经..了接近10万名接管乳房X光造影（mammogram）筛查的女性，将使用液体活检筛查她们患上多种癌症类型的或者。Thrive Early Detection公司开展的DETECT前瞻性早筛研究已经..了岁数65-75岁之间的1万名健康女性。这项研究的中期数据有望在本年年中发布。

Freenome公司的AI-Emerge研究将对照该公司的多组学液体活检与已经获得FDA核准的Cologuard粪便DNA检测比拟，在检测早期结直肠癌患者时的正确性。这项试验的究竟有望在本年发布。Guardant Health公司也在客岁10月启动名为ECLIPSE的要害性临床研究，检测其综合DNA序列和甲基化特征的液体活检LUNAR-2作为结直肠癌早筛检测的结果。这项前瞻性研究..了1万名携带平均风险的自愿者。

▲部门癌症液体活检测试（图片起原：参考资料[6]）

这些前瞻性研究的究竟，或者决意我们可否看到第一款获批上市的癌症早筛液体活检测试，然而我们还需要守候几年才能看到成熟数据。同时，各家公司仍然在络续优化它们的测试方式，连系大量健康人和癌症患者的数据，优化究竟该选择哪种生物旌旗进行检测，若何注释究竟，应该着重斥地对哪些癌症类型的筛查。

正在蓬勃成长的液体活检手艺，将若何为全球病患造福？本地时间1月14日下昼1点，在JPM的中心希尔顿酒店，在药明康德全球论坛上，GRAIL公司的首席执行官Hans Bishop博士将与强生立异（Johnson & Johnson Innovation，JLABS）全球负责人Melinda Richter密斯配合瞻望关于液体活检的将来。

 

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下一个十年，我们等候液体活检手艺能助力更早地筛查癌症，更好地供应治疗建议，并更有效地监控癌症的成长，为全球病患带来新的冲破！

题图来自123RF

参考资料:
[1] Domínguez-Vigil et al., (2018). The dawn of the liquid biopsy in the fight against cancer. Oncotarget, doi: 10.18632/oncotarget.23131.
[2] In a surprise, Hans Bishop takes over as CEO of Grail, the liquid biopsy startup. Retrieved January 5, 2020, from https://www.statnews.com/2019/06/06/hans-bishop-grail/
[3] Behind Grail, Illumina’s billion-dollar diagnostics startup. Retrieved January 5, 2020, from https://medcitynews.com/2017/03/behind-grail-illumina-startup/?rf=1
[4] Utility of circulating tumor DNA in cancer diagnostics with emphasis on early detection. Retrieved January 6, 2020, from https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-018-1157-9
[5] Towards precision medicine: advances in 5-hydroxymethylcytosine cancer biomarker discovery in liquid biopsy. Retrieved January 7, 2020, from https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-019-0356-x
[6] Cormac Sheridan. (2019). Investors keep the faith in cancer liquid biopsies. Nature Biotechnology，doi: 10.1038/d41587-019-00022-7
[7] Pantel and Alix-Panabières (2019). Liquid biopsy and minimal residual disease — latest advances and implications for cure. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-019-0187-3
[8] GRAIL Announces Positive Validation Data for its Multi-Cancer Early Detection Test. Retrieved January 7, 2020, from https://grail.com/press-releases/grail-announces-positive-validation-for-its-multi-cancer-early-detection-test/

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