对话葛均波院士团队：合并高血压的新冠肺炎患者无需停用 ACEIs/ARBs | ATM重磅

2020-04-02 02:28:35

[原创文章：www.ii77.com]

编者按：

[原文来自：www.ii77.com]

当前，新冠肺炎疫情残虐全球，新型冠状病毒除影响呼吸系统外，还会激发心脏、肾脏、肝脏等多器官伤害。为了给疫情防控供应科学撑持，全球的科研工作者在各范畴开展了诸多索求。

今朝的根蒂研究和理论推导显露，高血压常规药物 ACEIs/ARBs 理论上有或者加从新冠肺炎，但实验证据自相矛盾，临床证据缺乏。

鉴于全球有跨越 11 亿的高血压患者，加之新冠肺炎的暴发趋势，当新冠肺炎「遭遇」ACEIs/ARBs，临床大夫该若何抉择？是否需要停用 ACEIs/ARBs？这些兼具遍及性和主要性的问题激发了业内热议。

近日，复旦大学从属中山病院葛均波院士团队在 Annals of Translational Medicine（《转化医学年鉴》，简称 ATM 杂志）揭橥重磅研究，提醒对已经接管 ACEIs/ARBs 治疗的高血压患者，不该因新冠肺炎传染而停用。

新冠肺炎配景下，葛院士团队经由循证医学证据，直接回覆了高血压患者是否需要停用 ACEIs/ARBs 的问题，对临床问题进行释疑，为归并高血压的新冠肺炎传染患者吃了一颗「定心丸」。

为了让人人对更深入地认识本研究，AME 稀奇邀请葛均波院士团队讲述研究背后的故事。篇幅有限，本文仅列出文章摘要。

论文摘要

ACEIs/ARBs 对归并高血压的新冠肺炎患者临床病情严重性的影响

黄浙勇^1# 曹嘉添^1# 姚雨濛²金雪娟¹ 罗哲³ 薛渊³ 朱畴文⁴ 宋亚楠¹ 王颖¹ 邹云增¹ 钱菊英¹ 余开焕⁵ 龚惠^1* 葛均波^1*

# 为配合第一作者、* 为通信作者

配景：新冠肺炎（COVID-19）是由一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的呼吸系统疾病，今朝已成为世界性的风行病。凭据今朝的临床研究申报，高血压患者传染 SARS-CoV-2 或者会增加成长成重症的风险。

现已证实血管重要素转换酶 2（ACE2）是 SARS-CoV-2 的功能性受体。以前的实验数据显露，ACE 按捺剂（ACEIs）和血管重要素受体阻滞剂（ARBs）会上调 ACE2 水平。是以临床大夫担心高血压患者常用的肾素-血管重要素系统（RAS）按捺剂 ACEIs/ARBs 是否会增加 COVID-19 的严重性。

方式：我们对武汉大学人民病院 2020 年 2 月 7 日至 3 月 3 日时代收治的 50 例 COVID-19 归并高血压住院患者的资料进行剖析。凭据根蒂降压药物的分歧，将患者分为 RAS 阻滞剂组（A 组，n = 20）和非 RAS 阻滞剂组（B 组，n = 30）。

所有患者持续使用入院前抗高血压药物治疗。入院后剖析临床严重水平（症状、实验室及胸部 CT 示意等）、临床病程及短期预后。

究竟：A 组和 B 组各 10 例（50%）和 17 例（56.7%）为男性（P = 0.643），平均岁数离别为 52.65 ± 13.12 岁和 67.77 ± 12.84 岁（P = 0.000）。

两组血压均获得有效掌握。A 组与 B 组的临床严重水平、病程及住院灭亡率无显著性差别。血清心肌肌钙卵白 I（cTNI）（P = 0.03）和 N-末尾（NT）-前激素 BNP（NT-proBNP）（P = 0.04）在 A 组显着低于 B 组；但 cTNI > 0.04 ng/ml 或许 NT-proBNP 升高的患者人数两组无统计学意义。

离别统计 65 岁以上或 65 岁以下的患者中，cTnI 或 NT-proBNP 在两组之间也没有差别。

结论：RAS 阻滞剂组与非 RAS 阻滞剂组的 COVID-19 患者的临床特征以及历程转归方面无显着差别，提醒高血压患者 ACEIs/ARBs 的使用增加 COVID-19 的临床严重性的或者性对照小。

对话·葛院士团队

AME：不知是否有什么故事或事件开导贵团队想到要开展如许一项研究？

葛院士团队：2019 年 12 月，武汉率先暴发不明原因肺炎，残虐的速度和广度远超出想象。在疾病之初（1 月 9 日），中国专家组就很快判断本次不明原因的病毒性肺炎的病原体为新型冠状病毒。很快世界卫生组织将该疾病定名为 COVID-19。

致病微生物一经发布，葛均波院士就灵敏地意识到「新冠肺炎」这个新发流行症存在重大的心血管问题需要去回覆。葛均波院士的忧虑来自于冠状病毒的发病机制。

汗青上冠状病毒鼎力攻击人类有三次：2003 年 SARS，2012 年 MERS，以及本次 2019-nCoV。基于 SARS 和 MERS 的研究，冠状病毒的配合致病靶点是血管重要素转化酶 2（ACE2）。

ACE 及 ACE2 是肾素血管重要素系统（RAS）中一对恶马恶人骑的兄弟，能够简洁懂得为 ACE2/Ang1-7 轴和 ACE/Ang Ⅱ 轴是互相拮抗、互相均衡的系统，配合维持机体血举止力学不乱和正常的心肾功能。是以是心血管大夫非常存眷的范畴。

由此可见，ACE2 将新冠病毒和心血管系统慎密关系起来，而葛均波院士的关切恰是源于这种关联。为了廓清诸多临床上和理论上的迷惑，葛院士甚至不止一次地向组织申请亲自前去疫区，因为各种客观原因未被组织核准。于是派了已成长为科室主干的学生黄浙勇副主任医师代其逆行武汉，进展以一线的资料根本治理，为临床疑心供应数据撑持。

在出行前，葛院士稀奇交卸了「新冠病毒-ACE2-心血管系统」系统中一些重大而未知的内容，个中一项就是「降压药 ACEIs/ARBs 是否影响新冠肺炎病情」。

AME：凭据现有的根蒂研究和理论剖析，传染新冠病毒的高血压患者能够用 ACEIs/ARBs 吗？

葛院士团队：预先理一下「新冠病毒-ACE2-ACEIs/ARBs」的互相关系：只要新冠病毒经由 ACE2 起感化，就很有或者影响心血管系统的生理病理状况和用药情形；只要 ACEIs/ARBs 影响 ACE2 的表达，就很有或者影响新冠病毒的致病效能。

那么，传染新冠病毒的高血压患者能够持续使用 ACEIs/ARBs 吗？相关的前期根蒂研究有何发现呢？

或者一：ACEIs/ARBs 加宿疾情严重水平。

有实验研究提醒，ACE 按捺剂治疗后，Ang Ⅰ 聚积，水平升高，作为底物或者上调 ACE2 表达和活性；ARB 治疗后，可导致 Ang Ⅰ 和 Ang Ⅱ 均升高，因而诱导 ACE2 表达和活性上调；

而 ACE2 恰是新冠病毒传染的功能性受体，是以天然而然就想到使用 ACEIs/ARBs 后 ACE2 上调，进而增加个别对新冠病毒的易感性，并加宿疾情！这也是药理学家提出的、临床大夫担心的首要理论依据。

或者二：ACEIs/ARBs 有助于缓解组织伤害。

冠状病毒的 Spike 卵白与 ACE2 连系后一路内化，病毒进入细胞，ACE2 降解。究竟是组织细胞外观的 ACE2 卵白削减，RAS 的均衡转移到 ACE/Ang Ⅱ/AT1R 轴，导致组织伤害和疾病进展。

而使用 ACEIs/ARBs，可将 RAS 均衡转移到 ACE2/Ang1-7/MASR 轴，起到珍爱感化。并且还有临床剖析表明，ACEIs/ARBs 可改善病毒性肺炎引起的肺伤害。从这层意义看，ACEIs/ARBs 甚至或者是新冠肺炎的潜在的治疗药物。

或者三：ACEIs/ARBs 和病情严重水平无关。

ACE 的量与传染风险或者并不相关，来由如下。首先，ACE2 位于 X 染色体，意味着男性的 ACE2 数量是女性的一半，但实际上男性受传染的风险并未比女性低。解说 ACE2 的量与传染风险并纷歧定呈正相关，是否受传染要害照样得看病毒吸入量、病毒的致病力以及机体自身的免疫力。

此外，ACE2 普遍分布于全身多个脏器，但病变呈压服性优势累及肺组织，较少入侵肺外组织。进一步解说 ACE2 的量与传染风险并纷歧定呈正相关，推想首要与呼吸道病毒沉积于肺有关，而病毒血症较少较轻。

综上可见，今朝的根蒂研究和理论推导对照杂沓，究竟自相矛盾。并且现有研究究竟首要源自 SARS 病毒，未见新发现的新冠病毒的直接研究。是以，现有的根蒂研究无助于临床决议，不宜生搬硬套根蒂研究的单方面究竟用来直接指导临床实践。对于临床问题释疑，必需对峙循证医学理念加以临床研究。

AME：在当前全球新冠肺炎疫景遇势下，全球的科研工作者也接踵开展了不少有益索求。个中，咱们这项研究开展的意义和价格具体施展在什么处所？

葛院士团队：本研究的配景能够归纳为 3 句话：（1）新冠肺炎已成为大风行病。（2）ACEIs/ARBs 是内科系统的常用药。（3）ACEIs/ARBs 理论上有或者会加从新冠肺炎，但实验证据自相矛盾，临床证据缺乏。

是以，当新冠肺炎遭遇 ACEIs/ARBs，临床大夫该若何抉择？是否需要停用 ACEIs/ARBs？该问题兼具遍及性和主要性。

本研究的结论能够总结为 3 个字：一直药。

新冠肺炎配景下，本研究直接回覆了高血压患者是否需要停用 ACEIs/ARBs 的问题。临床实践中，对已经接管 ACEIs/ARBs 治疗的高血压患者，不要因新冠肺炎传染而停用。

固然对峙服用 ACEIs/ARBs 有几多额外获益尚待进一步视察，但今朝我们的研究表明至少不会带来不测损害。当然，对于危重型新冠肺炎患者，要凭据血举止力学状况调整所有效药，包罗 ACEIs/ARBs。

此外，ACEIs/ARBs 不光应用于高血压，还普遍应用于充血性心力弱竭、心肌梗死、糖尿病性肾病和其他肾病。是以，对非高血压适应证而服用 ACEIs/ARBs 的患者，本研究也应该具有类推价格。

AME：据您认识，是否有其他团队商量过 RAS 阻滞剂在新冠肺炎中的影响？是否有其他雷同的研究已经揭橥？咱们这项研究跟其他研究比拟，有什么稀奇或立异之处么？

葛院士团队：我国粹者首先发现高血压或者增加 COVID-19 的传染风险和成长成重症的风险。鉴于全球跨越 11 亿的高血压患者和 COVID-19 的暴发趋势，高血压的常规治疗药物 ACEIs/ARBs 治疗的平安性的问题便被推到风口浪尖上，因为媒体的络续流传，导致服用这些药物的患者及其大夫发生很大挂念，甚至停用 ACEIs/ARBs。

在这种情形下，3 月 12 日欧洲心脏病学会（ESH），3 月 17 日美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）均揭橥声明，声称今朝还没有直接的临床或科学研究供应证实表明 ACEIs/ARBs 对 COVID-19 心血管疾病患者的有害或不平安性，是以介绍持续使用 ACEIs/ARBs。

3 月 18 日，Journal of Travel Medicine 上揭橥了一篇假设「Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19」，认为 ACEIs/ARBs 增加 COVID-19 重症的风险。引起了国表里学者在网上的激烈商议，美国心脏学会不得不再次强调今朝缺乏直接的临床证据以不乱事态。

3 月 24 日，JAMA 也推出概念文章「COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? 」，等候 COVID-19 和 ACEIs/ARBs 关系的直接证据。

我国的心血管病专家也在学术网上纷纷揭橥本身的概念，商议新冠疫情下的高血压患者的 ACEIs/ARBs 的使用问题。

是以，根蒂研究也罢，专家共识也罢，总归有种「空言无补」的感受，亟待这方面专门的临床研究，才能给问题以谜底，给计较以结论。

恰是这方面临床需求的急迫性，葛均波院士率先批示身在抗疫前方的黄浙勇副主任医师组织进行新冠疫情下 ACEIs/ARBs 和其他降压药进行直接对比的临床研究。

研究纳入了因 COVID-19 住院的 50 例高血压患者，分为 ACEIs/ARBs 组和非 ACEIs/ARBs 药物组，对比剖析了两组的临床示意严重水平、实验室检测指标、胸部 CT 严重水平、核酸转阴时间和院内灭亡率等指标。

研究显露，ACEIs/ARBs 组与非 ACEIs/ARBs 组在高血压患者 COVID-19 的临床特征和病程上无显着差别。至少有一点能够一定，从我们的数据并没有视察到 ACEIs/ARBs 会加重高血压患者的重症风险。相反的，我们注重到，ACEIs/ARBs 组的患者灭亡率呈现降低趋势（尽管没有统计学意义）。

我们研究属于视察性研究，样本量有限，是以无法清扫一些混同身分做多元回来剖析，后续还需要进一步的大样本研究。但鉴于今朝需求的紧迫性，我们的研究能够为临床用药供应主要的参考。

AME：研究假设与实际研究究竟是否一致？过程中是否碰到了难题和挑战？咱们是若何战胜的？

葛院士团队：本研究的提议是出于临床的急迫需要，也是出于心里的好奇。是以，事先并未带有多大的倾向性定见，显现什么样的究竟都是能够懂得的。

数据统计完后，发现究竟根基是阴性的。从揭橥论文的角度看，阴性究竟的论文揭橥难度相对较大。但从临床大夫的角度看，阴性究竟意味着新冠肺炎患者终于能够宁神勇敢地使用 ACEIs/ARBs 了，这比什么都主要，我们心里很扎实，很快慰。

抗疫一线的大夫都能体味到，面临患者肺部病变进展、临床病情恶化时，医者从心里深处披发出来的无力感，真的很疼痛。ACEIs/ARBs 没有在新冠病毒根蒂上落井下石，这点很主要！

本研究设想源自理论推导，研究究竟能临床释疑，即使是阴性究竟，我们照样相信能揭橥的，究竟临床意义是论文的魂魄地点。

但必需认可，本研究只是一个小样本量的视察性研究，相信后续会有更大样本量的临床研究来验证本研究究竟，并相信后续会有实验室研究跟进，对本研究究竟加以理论阐述。

AME：可否分享一下研究各阶段还有咱们团队亲历的特别难忘的故事或小插曲？

葛院士团队：新冠肺炎尚无特效药物，歇息和睡眠改善人体抗击力是预防的不贰法宝。是以，前方科研的首要难题在于时间和体能。

本文第一作者黄浙勇副主任医师和曹嘉添主治大夫工作在抗疫一线，上班时间较长，加上值班需要穿戴防护服进入重症病房污染区，体能和精神损耗都对照大。是以，本研究属于「非常规状况下」的研究。

本研究也是团队合营的究竟，在葛均波院士提出课题偏向后，黄浙勇副主任医师和龚惠研究员细心酝酿了研究方案；原始数据由曹嘉添和姚雨濛等大夫摄影传输给后方研究生配合完成电脑输入；采集数据后，团队成员花了差不多近一周无眠之夜，边剖析数据和统计学剖析边撰写论文频频互相校正、推敲，终成其稿。

在此过程中，稀奇感激我们中山病院援鄂医疗队的全体成员和武汉大学人民病院以及各地医疗队的无私匡助！

为尽快回应临床关切，同时也响应把论文揭橥在故国大地的号召，葛均波院士考虑后投稿了国内精良 SCI 期刊 ATM 杂志。

参考文献：

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10. Diaz, JH, Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19, Journal of Travel Medicine, 2020 Mar 18. pii: taaa041. doi: 10.1093/jtm/taaa04

11. Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. Published online March 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4812

本文起原「AME 科研时间」，授权「心血管时间」点窜发布

责任编纂：董杰 AME Publishing Company

排版编纂：黄嘉嘉 AME Publishing Company、ly

题图起原：站酷海洛

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