PARP领域刺激战场，谁能绝处逢生？

2020-05-25 01:27:59

文/汤泰萌

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5月16日，Clovis公司公布，卢卡帕利（rucaparib）获FDA核准新适应症，用于治疗接管过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抗击性前列腺癌（mCRPC）成人患者。值得一提的是，卢卡帕利是首个被核准用于治疗前列腺的PARP按捺剂。

跟着前列腺癌的获批上市，PARP按捺剂广宽适应症邦畿又被拼上了要害一块。

PARP按捺剂的感化机理

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）是一种要害的DNA修复酶，具有DNA伤害应答、调控细胞凋亡、维持基因组不乱等感化。BRCA（Breast Cancer）是一种与乳腺癌相关的基因，正常情形下对细胞的正常生长起促进感化。但该基因一旦发生突变，拥有该基因的人群极易患乳腺癌和卵巢癌。好莱坞女星安吉丽娜朱莉因为遗传了母亲的突变BRCA基因，因而在37岁时接管了乳房切除手术。

PARP与BRCA间存在合成致死模式（Synthetic lethal），合成致死即两个非致死基因同时被按捺导致细胞灭亡的现象。若基因存在PARP缺陷时，细胞可经由同源重组等体式完成修复，细胞存活；但当PARP与BRCA同时存在缺陷时，细胞无法被修复，细胞灭亡。是以，在BRCA突变的癌细胞中，凭借合成致死的机制，经由单用PARP按捺剂或联用化疗药物，可有效消灭BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌细胞。

有趣的是，“合成致死”的现象源于果蝇。1922年，美国遗传学家Calvin Bridges在研究果蝇杂交时，发现具有两个特定基因突变的果蝇无法存活，而当这两个基因零丁突变时，果蝇则人命无虞。是以，PARP按捺剂被戏称为“果蝇送来的抗癌药”。

图1 PARP按捺剂感化机理

全球PARP按捺剂

今朝全球共有四款PARP按捺剂获批上市，包罗奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利。个中，奥拉帕利与尼拉帕利已在国内上市。

表1 全球PARP按捺剂上市时间一览

（1）奥拉帕利（Olaparib）

奥拉帕利是全球首个获批的PARP按捺剂，最早由英国生物手艺公司KuDos Pharmaceuticals研发，2005年阿斯利康以1.2亿英镑收购了KuDos公司并成功研发。2018年10月，欧洲肿瘤医学协会发布的临床研究表明，奥拉帕利可使铂敏感复发性卵巢癌患者的无疾病进展生存期（PFS）耽误至两倍，疾病进展或灭亡风险下降65%。2019年12月，FDA正式核准奥拉帕利单药一线维持治疗携带遗传性BRCA胚系突变且含铂治疗方案至少16周内疾病未进展的转移性胰腺癌患者，开启了胰腺癌精准治疗的先河。

2019年11月，奥拉帕利被正式纳入2019国度医保目录乙类局限，价钱由24790元每盒下降至9464元每盒，经由医保报销后，患者每盒仅需自尊2000元摆布，大幅降低了患者的用药肩负。

（2）尼拉帕利

尼拉帕利2017年3月在美国获批上市，2018年10月在香港区域获批上市，并斩获香港区域PARP按捺剂发卖冠军，2019年12月在国内上市。尼拉帕利在中国大陆、香港、澳门的斥地和推广权由再鼎医药（Zai Lab）负责，是再鼎医药在大陆上市的首款药物。凭据最新年报，2019年再鼎医药尼拉帕利在香港和澳门发卖收入达660万美元。

尼拉帕利的特点首要包罗两点：一是半衰期较长，在体内半衰期达36小时，是FDA核准的独一一种每日一次的PARP按捺剂；二是首个被发现用于铂敏感复发卵巢癌患者时，无需做BRCA基因检测的PARP按捺剂。（尽管奥拉帕利和鲁拉帕利随后也被发现治疗铂敏感复发卵巢癌患者，无需考虑BRCA基因突变）

PARP按捺剂市场剖析

从全球局限来看，奥拉帕利桂林一枝，2019年全球发卖额达8.46亿美元，占PARP按捺剂市场的62%。且从近三年的数据来看，奥拉帕就手场份额十分不乱，2017年-2019年离别为64%、64%、62%。在新玩家络续进入的配景下仍能连结极高的市场份额一方面源于奥拉帕利的先发优势，另一方面在于其适应症的络续拓宽，2019年12月获批胰腺癌适应症，前列腺癌、胃癌等适应症的研发也处于临床中。

图2 2015-2019四大PARP按捺剂全球发卖额

（单元单子：亿美元）

从国内市场的角度剖析，尽管尼拉帕利于2019岁尾获批上市，但奥拉帕利手握数张王牌，一是早于尼拉帕利一年多上市，充裕享受马太效应的市场优势；二是经商洽进入医保，放量可期；三是广宽的适应症，2019年12月获批BRCA突变晚期卵巢癌患者一线治疗。笔者认为，与全球款式雷同，奥拉帕利早已甩开后来者数个身位。

PARP范畴的刺苦战场才方才起头，谁能绝地求生尚难知晓。一边是立异药的乱斗，恒瑞制药、百济神州、人福医药等纷纷涌入该范畴；另一边是仿制药研发的追赶，国内今朝有9家企业针对奥拉帕利开展仿制药研究，包罗朴重晴和、辰欣药业等。将来，哪家企业能弯道超车，让我们拭目以待。

表2 FDA上市PARP按捺剂适应症