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今朝，全球约有2.57亿慢性乙型肝炎（CHB）患者，每年约有88.7万人死于HBV传染相关疾病［1］。少少数的CHB患者能够经由抗病毒治疗实现功能性治愈，即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg转阴、伴或不伴HBsAg血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低［2］。多数CHB患者需要进行历久甚至终身治疗，这无疑给患者和卫生系统带来伟大挑战。CHB患者实现功能性治愈代表患者获得了持久的病毒学按捺和免疫学掌握。历久应用一线抗病毒药物如PEG-IFNα、核苷(酸)雷同物（如替诺福韦或恩替卡韦）等能够实现病毒学按捺，但难以实现功能性治愈［3］。今朝报道的抗病毒策略，包罗病毒进入按捺剂、病毒衣壳释放按捺剂、免疫调节剂或治疗性疫苗，都未能实现更多功能性治愈；其首要原因是肝细胞内仍然残留HBV cccDNA，且今朝缺乏针对HBV cccDNA的特异性靶向药物，完全消弭HBV难以实现［4］。HBV竖立慢性传染后，历久持续刺激宿主免疫细胞，肝脏微情况中特异淋巴细胞（CD8 T淋巴细胞和B淋巴细胞）功能被按捺甚至耗竭［5-7］。HBV消灭取决于有效的适应性免疫应答，即HBV特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞，施展靶向按捺传染HBV的肝细胞和（或）病毒的效应。本文从特异性免疫细胞角度出发，对HBV特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞耗竭及功能重建策略进行总结，为恢复或增加抗HBV适应性免疫供应线索，以实现对HBV的持续免疫学掌握。
1 HBV特异性T淋巴细胞耗竭及功能重建
急性自限性HBV传染多示意为强烈的、多表位、多功能性的特异性T淋巴细胞回响；然而慢性传染中，HBV特异性T淋巴细胞回响较弱且功能不足［8］。研究［9-10］发现，肝脏的情况特征，包罗肝细胞和肝脏归巢细胞的耐受性以及慢性HBV传染者肝内富集的IL-10、TGFβ和精氨酸酶等，均对T淋巴细胞功能具有不良影响。CHB患者HBV特异性T淋巴细胞并非完全功能耗竭。在低病毒载量患者中，HBV特异性T淋巴细胞可示意出记忆样表型，推想或者与接管较弱的HBV抗原持续刺激有关。PD-1等共按捺分子在调节T淋巴细胞效应感化以及T淋巴细胞衰竭中起着焦点感化。HBV特异性T淋巴细胞上PD-1的表达，不光取决于传染的阶段，还取决于靶向的HBV表位。分歧表位的HBV特异性CD8 T淋巴细胞在细胞分化、调节分子的表达和抗病毒功能上也有所分歧。与焦点抗原（HBV-core）特异性CD8 T淋巴细胞比拟，聚合酶（HBV-pol）特异性CD8 T淋巴细胞则示意出更严重的耗竭状况和更低的增殖能力。是以，分歧传染阶段分歧表位特异性T淋巴细胞具有分歧的表型和功能特征［11-12］。在设计和监测HBV特异性T淋巴细胞回响时，必需考虑分歧表位引起的潜在偏倚。并且分歧表位HBV特异性T淋巴细胞具有分歧的治疗潜力，而且会对PD-1阻断剂的免疫治疗发生分歧的应答。
记忆CD8 T淋巴细胞库特异识别病毒后可以大量扩增，并显著按捺HBV［8］。逆转耗竭T淋巴细胞功能，可恢复对CHB患者的珍爱性免疫。额外添加细胞因子可拯救耗竭T淋巴细胞功能。例如，转录因子T-bet调节效应CD8 T淋巴细胞中IFNγ和细胞毒性分子的发生，其表达可掌握病毒慢性传染。病毒抗原和IL-2刺激诱导T-bet表达能够部门恢复功能受损CD8 T淋巴细胞的功能。IL-12也可增加对病毒的掌握，结合应用IL-12与阻断PD-1途径可进一步提高CD8 T淋巴细胞功能［13］。IL-21也具有促进HBV特异性CD8 T淋巴细胞的增殖能力［14］。
研究［15］还发现，HBeAg阴性患者在住手核苷(酸）雷同物治疗后，HBV复发或者会改变特异性T淋巴细胞表型，并增加其体外匹敌原的回响性；阻断PD-L1能够进一步增加这些HBV特异性T淋巴细胞回响。例如，一项停药研究［16］显露，历久抗病毒治疗的患者外周血HBV聚合酶/焦点抗原特异性T淋巴细胞频率逐渐增加，并与停药后肝炎不复发相关；这也提醒HBV特异性T淋巴细胞增高患者能够住手抗病毒治疗，为临床供应了一种潜在的免疫学标记。然而，与急性HBV传染者比拟，历久治疗患者HBV特异性T淋巴细胞的抗病毒能力仍不健全，还需要其他办法来拯救其功能伤害。研究［17］发现，识别HBV表位的PD-1hiT淋巴细胞显著上调葡萄糖转运卵白Glut1，Glut1hi HBV特异性T淋巴细胞依靠于葡萄糖供给。是以，细胞的线粒体功能障碍大大限制了耗竭的HBV特异性T淋巴细胞的代谢可塑性；用线粒体靶向的抗氧化剂有望改善耗竭的HBV特异性CD8 T淋巴细胞抗病毒功能［5］。
2 HBV特异性B淋巴细胞耗竭及功能重建
外观抗体的发生标记着CHB功能性治愈，此时CHB患者体内B淋巴细胞可以分化为浆细胞，发生针对一系列HBV抗原的多克隆抗体。好多研究［18］已经提醒，B淋巴细胞在掌握HBV传染中起着主要感化，但抗原特异性B淋巴细胞的检测一向是个手艺难题，阻碍了HBV特异性B淋巴细胞功能的研究。
近期研究［7］显露，行使双荧光染料偶联病毒特异抗原的方式可检测到外周及组织中特异性B淋巴细胞。已经发现HBV外观抗原特异性B淋巴细胞在慢性HBV传染中持续存在，但与HBsAg滴度无显著相关性。这种细胞也存在于乙型肝炎疫苗接种者和HBV传染恢复者体内。行使高通量流式细胞分选手艺能够从CHB患者平分离出HBsAg特异B淋巴细胞。体外实验提醒，CHB患者HBsAg特异性B淋巴细胞增殖能力降低，且在刺激后不克发生抗-HBs。但HBsAg转阴患者，其HBsAg特异性B淋巴细胞却能在刺激后发生抗-HBs，提醒其功能伤害获得恢复。进一步剖析显露，CHB患者HBsAg特异B淋巴细胞和总B淋巴细胞中经典记忆性细胞亚群削减，而非经典记忆B淋巴细胞增加。这种非经典记忆B淋巴细胞首要特征是CD21和CD27低表达，但按捺性标记物PD-1和转录因子T-bet高表达；而且这类细胞在肝脏传染部位蕴蓄，其抗病毒/炎症细胞因子发生等能力以及分化成抗体生成细胞的能力均显著降低。这种表型和功能障碍不光局限于HBsAg特异性B淋巴细胞，还影响HBV传染者的整体B淋巴细胞群。阻断PD-1或添加IL-2、IL-21和CD40配体可在体外部门恢复HBsAg特异性B淋巴细胞功能［6-7,19］。是以，B淋巴细胞功能障碍是HBV传染者不克发生抗-HBs的首要原因之一。然而，还有很多问题悬而未决。例如，导致HBsAg特异性B淋巴细胞功能障碍的细胞和分子机制还不清楚，机体B淋巴细胞亚群受损机制和临床意义也不明确。将来研究应力争寻找恢复HBsAg特异性B淋巴细胞功能的最佳策略。
行使双荧光染料偶联的HBcAg同样能够检测到HBcAg特异性B淋巴细胞。研究［20］发现，CHB患者体内HBcAg特异性B淋巴细胞频率高于HBsAg特异性B淋巴细胞。而且，与HBsAg特异性B淋巴细胞分歧，HBcAg特异性B淋巴细胞在体外能够有效分化为抗体排泄细胞。在慢性HBV传染者中，血清抗HBcAg水平与HBcAg特异性B淋巴细胞的数量和功能显著相关［20］。值得注重的是，HBcAg特异性B淋巴细胞除了发生抗-HBc外，或者还具有其他免疫调节感化。例如，抗-HBc或者会鞭策急性暴发性肝炎的发生成长；在肝脏中抗-HBc与HBcAg形成大颗粒抗原抗体复合物，能够激活经典的补体途径从而加重肝坏死［21］。是以，未来研究应进一步增强抗-HBc在CHB中的发病机理研究，以及HBcAg特异性B淋巴细胞抗体发生能力与功能性治愈的关系研究。
3 总结与瞻望
总之，从免疫学角度来看，实现CHB功能性治愈治疗HBV慢性传染的首要方针应该是恢复患者HBV特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞的数量和功能。未来免疫治疗策略需要结合应用抗病毒药物，才能有效降低HBV抗原载量并恢复耗竭的抗HBV特异性免疫细胞功能。
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