难治性精神分裂症：治疗概述 | 文献述评

[转载出处：www.ii77.com]

[转载出处：www.ii77.com]

医脉通导读

尽管尚存争议，但氯氮平仍是今朝证据最充裕的难治性精神盘据症治疗选择。若氯氮平治疗结果欠安，基于血药浓度优化氯氮平治疗具有主要意义。

患者无法耐受或拒绝使用氯氮平时，高剂量奥氮平（30-40mg/d）对于难治性精神盘据症患者或可带来额外的疗效。

对于氯氮平单药治疗结果欠佳的患者，联用电休克有必然潜力，结合认知行为治疗有助于改善阳性症状，而谷氨酸能药物增效治疗结论纷歧致。

抗神经病药是精神盘据症治疗的基石。然而，约三分之一的精神盘据症患者匹敌神经病药治疗回响欠安，进而导致「难治性精神盘据症」（TRS）这一概念的显现。

一方面，TRS提醒精神盘据症是一组异质性的疾病，分歧患者的病因不尽沟通；另一方面，精神盘据症自身的症状也八门五花。而且，精神盘据症缺乏「一锤定音」的具有诊断意义的症状，诊断需全盘考虑阳性、阴性、认知等多维度症状，进一步证实了精神盘据症的内涵异质性。

自1988年Kane等开展的一项要害研究起头，氯氮平即被树立为TRS治疗的金尺度，指南及Cochrane系统回首也大略确认了这一点。然而，有一项meta剖析提出了分歧定见：针对TRS，氯氮平比拟于其他抗神经病药的疗效优势并不显著。作者也指出了该研究的一些局限性，如氯氮平的平均剂量较低（392mg/d），且TRS的诊断缺乏统一尺度。

针对TRS的诊断问题，TRRIP工作组提出了TRS诊断的共识性尺度，包罗各维度上的最低尺度及最优尺度。工作组指出，若缺乏一致的尺度，对照TRS相关的研究无异于「将苹果与橙子进行对照」。基于该工作组提出的尺度，每种抗神经病药的治疗时长 ≥ 6周，剂量 ≥ 氯丙嗪600mg/d当量，且患者曾使用至少2种抗神经病药足量足疗程治疗无效，但并不要求这些抗神经病药属于分歧类别。

此外，TRRS诊断尺度还要求使用尺度化量表（如PANSS）监测症状严重度，并基于至少两个起原（如数药片、长效针剂、血药浓度、给药记录等）监测治疗依从性，以清扫「伪难治」（pseudo-resistance）的或者性。伪难治或者是TRS研究中最首要的未被充裕熟悉的错误。治疗不依从的常留情因包罗患者缺乏疾病自知力、药物存在副感化、给药方案过于繁琐及认知受损等，这些身分也或者归并显现。

尽管氯氮平的平安性隐患历久以来饱受诟病，但2017年的一项研究显露，未使用氯氮平的TRS患者的全因灭亡率为使用氯氮平者的2倍。未使用氯氮平包罗两种情形，即未使用任何抗神经病药或使用了氯氮平外的其他抗神经病药，而上述究竟首要由前者所驱动；若患者使用了其他抗神经病药，其全因灭亡率似乎也高于氯氮平，但并无统计学意义（HR 1.45, 95% CI: 0.86–2.45）。无论若何，使用氯氮平似乎能够显著降低TRS患者的全因灭亡率，进一步强调了该药针对这一群体的奇特优势。

氯氮平治疗失败后应若何处理，今朝并无明确的指导定见。在这种情形下，尽或者优化氯氮平治疗具有主要意义。比拟于纯真调整氯氮平的剂量，监测氯氮平的稳态血药浓度或者有匡助。大部门证据显露，氯氮平发生治疗回响的血药浓度为350-420ng/mL。然而，治疗窗的上限也或者达到500ng/mL，而显现天花板效应的血药浓度局限或者为600-838ng/mL。

氯氮平针对TRS的疗效之所以佼佼不群，谷氨酸盐假说是一种潜在的注释。

精神盘据症患者纹状体突触前多巴胺合成较对照增加，但近年来的研究显露，多巴胺之外的神经递质或者需要对TRS负责。TRS患者的纹状体多巴胺合成水平与对拍照比无显著差别，但显著低于抗神经病药治疗有效者，提醒患者之所以显现难治性，是因为这些个别在多巴胺拮抗剂治疗后缺乏回响性的多巴胺水平上升。此外，尽管TRS患者多巴胺水平未显现预期中的上升，但其前扣带回的谷氨酸盐水平却有所升高。

谷氨酸能的一个要害受体是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）复合体；该受体同时具有谷氨酸及甘氨酸连系位点，两者必需同时存在才可激活NMDA受体。据推想，精神盘据症患者存在NMDA受体功能低下，其净效应是中脑边缘通路多巴胺下行释放的病理性增加。氯氮平与其他抗神经病药分歧的一点在于，该药可经由升高甘氨酸水平调节NMDA受体功能，改善NMDA受体功能低下，进而按捺中脑边缘通路多巴胺能旌旗的过度传导。

尽管存在些许争议，但氯氮平仍是证据最充裕的TRS治疗选择。当患者无法耐受或拒绝使用氯氮平时，可考虑其他抗神经病药高剂量单药治疗。

某些情形下，高剂量奥氮平（30-40mg/d）或可一用。固然奥氮平获批的最高剂量为20mg/d，但对于难治性或病情严重的精神盘据症患者，切实有证据显露，超剂量使用奥氮平能够带来额外的疗效。

40%-70%的TRS患者对氯氮平治疗也无法发生充沛的回响，提醒需要优化氯氮平治疗，如上文说起的血药浓度监测，或联用增效药物。近期揭橥的一项meta剖析评估了42种常用增效方案针对精神盘据症的疗效。鉴于所纳入的研究异质性很高，方式学及总体研究质量参差不齐，以及揭橥及作者偏倚等身分，本项meta剖析无法针对非特异性的精神盘据症患者介绍任何一种增效治疗手段。

另一项meta剖析中，所纳入的研究均为商量氯氮平联用抗癫痫药治疗TRS的随机对照研究。该研究显露，丙戊酸钠800-1,125mg/d有助于改善患者的一样神经病理学及阳性症状。然而，本项剖析纳入了5项在中国开展的随机对照研究，这五项研究的异质性很高（I2 = 91%）；仅有一项研究检测了氯氮平的血药浓度，且中国人群对氯氮平的代谢能力低于西方人的平均水平。联用托吡酯似乎能够改善阳性及阴性症状，以及一样神经病理学状况，但因为停药率较高，故不介绍作为增效治疗手段。至于拉莫三嗪，在清扫两项离群研究后，在氯氮平的根蒂上联用拉莫三嗪针对TRS的疗效与单用氯氮平无显著差别。

谷氨酸能药物也被用于改善TRS患者的阴性及认知症状。例如，米诺环素与美金刚可调节NMDA能谷氨酸受体，同时也或者调节谷氨酸盐介导的兴奋毒性。有研究显露，对于氯氮平难治性的精神盘据症患者，联用美金刚有助于改善阴性症状，但针对认知症状的究竟纷歧致。针对米诺环素的meta剖析究竟与美金刚雷同，但仍需在TRS人群中加以复制。甘氨酸雷同物，包罗D-丝氨酸及D-环丝氨酸，以及甘氨酸再摄取按捺剂，包罗肌氨酸及bitopertin，也在增效治疗研究中获得了商量。

研究显露，电休克治疗（ECT）可与氯氮平发生协同的抗神经病药效应。一项随机对照研究中，针对氯氮平单药治疗（平均剂量525mg/d，血药浓度854ng/ml）回响欠安的患者，电休克与氯氮平联用疗效显著，倒退率与单用氯氮平组无显著差别，神经认知功能及认知症状方面无显著差别。

作为增效治疗，认知行为治疗（CBT）可改善TRS患者的阳性及总体症状。一项纳入了12项随机对照研究的meta剖析显露，比拟于对照，在常规治疗根蒂上接管CBT治疗的患者症状改善更显著，且上述优势在为期3个月到2年的随访期内得以维持。

结语

TRS患者应考虑氯氮平治疗，也有证据支撑使用高剂量奥氮平治疗TRS。鉴于TRS患者的症状示意各异，比拟于使用萧规曹随的治疗套路，更建议针对具体症状天真应变。联用电休克具有必然的潜力，而结合认知行为治疗有助于改善阳性症状。氯氮平治疗失败后，使用谷氨酸能药物增效有必然潜力，但结论纷歧致，进一步强调了优化氯氮平治疗的需要性。

文献索引：Faden J. Treatment-resistant schizophrenia: a brief overview of treatment options. J Clin Psychiatry. 2019;80(4):18ac12394.

点击「阅读原文」可查察及检索汗青文章。