RAS-RAF-MEK-ERK：经典肿瘤信号通路的全线药物

文/药疯
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RAS-RAF-MEK-ERK，在近几十年深入研究根蒂上，已成为一条经典的肿瘤旌旗传导通路；这条旌旗通路与多个癌种的发生亲切相关；且针对于这条通路上的要害靶点，已成功上市多个药物，在研药物管线也已成梯度分布，逐渐成为了一条感化机制明确且靶向药物充足的旌旗传导通路。

在介绍“RAS-RAF-MEK-ERK”这条通路之前，要简要介绍下MAPK。MAPK，即丝裂原活化卵白激酶，其旌旗通路能够将细胞外旌旗转导至细胞内，经由三级激酶级联的形式（MAPKKK→MAPKK→MAPK）传导细胞旌旗，从而调控细胞的增殖、分化、凋亡、炎症回响以及血管发育等生物学功能。

图1.1 哺乳动物体内的MAPKs旌旗传导通路
（图源：doi：10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302）

在上述MAPKs各条旌旗中，RAS-RAF-MEK-ERK研究的最为深入！首先，具有GTPase活性的RAS卵白被上游的RTK等激活，活化的RAS经由与RAF的N端构造域连系从而使RAF激活，活化后的RAF可以进一步与粗俗的MEK卵白连系进而使MEK激活，激活后的MEK再进一步激活粗俗的独一底物ERK，最后活化的ERK进入细胞核，继而引起一系列的生理生化回响。

图1.2 MAPK途径的激活和反馈调节
（图源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.01.008）

如上所述，Ras是一种GTP连系卵白，迄今为止一向是癌症研究的主要靶标。人体内有3种异构体形式存在：即H-Ras/K-Ras/N-Ras，三者互相间具有85％的氨基酸同源序列，且均与肿瘤相关。K-Ras的表达局限极广，与胰腺导管癌相关性很大，在跨越90％的胰腺导管腺癌中发现有K-Ras突变；此外，在黑色素瘤中，RAS突变近于28％摆布，个中N-Ras为首要突变体（93％）。

而B-Raf，是丝氨酸-苏氨酸卵白激酶的RAF卵白家眷中的3个亚型之一（A-Raf，C-Raf/Raf-1），为RAF卵白中最常见的突变类型，这种突变常见于黑素瘤、甲状腺癌和结肠直肠腺癌。

RAF进一步激活MEK，MEK1/2虽不像B-Raf及RAS突变那么遍及，但恰是因为其位于相对突变率较高的RAS和RAF的粗俗位置，使其成为了一个幻想的治疗靶点。而临床应用中，该靶点按捺剂也是首要用于黑色素瘤以及肺腺癌。

图2.1：分歧恶性实体瘤的RTK-RAS-RAF突变发生率
（图源：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.11.016）

K-Ras固然非常主要，但就今朝为止尚未有品种上市，临床阶段的品种也不是稀奇多，对照具有代表性的品种离别为小野制药的Salirasib（拟适应症为非小细胞肺癌、胰腺癌）、以及Prolexys公司的PRLX-93936（拟适应症为多发性骨髓瘤）。

RAF按捺剂，尤其是B-Raf/C-Raf按捺剂已有多个药物品种上市，但多为多靶点多激酶按捺剂，如索拉非尼、培唑帕尼、维罗非尼、瑞戈非尼、达拉非尼、Encorafenib等；除已上市药物外，进入临床的品种＞20个。国内于该靶点的投入相对不多，但有名的立异型制药公司百济神州有两款品种进入临床，离别是处于II期临床阶段的Lifirafenib（拟适应症黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌），以及处于I期临床阶段的BGB-3245-MBP（拟适应症黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌）；除百济神州外，朴重晴和的一款B-Raf按捺剂TQ-B3233也进入莅临床I期阶段（拟适应症黑色素瘤）。

MEK按捺剂，当前也稀有个药物上市，临床适应症首要为黑色素瘤，如曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib），等；而临床阶段的品种全球大约在20个摆布，大部门处于I~II期阶段。国内对于MEK按捺剂的斥地，恒瑞、晴和、基石均有品种在列，但都处于临床斥地早期阶段。

ERK按捺剂，固然今朝尚无按捺剂被正式核准上市，但也已经有一些小分子按捺剂处于临床研究阶段，最高阶段为临床III期，为Honokiol（拟适应症为牙龈疾病）。国内对于ERK按捺剂的斥地，首要为上药所斥地的HH-2710（拟适应症为MAPK旌旗通路非常的恶性肿瘤），以及贝达药业斥地的BPI-27336（拟适应症为结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等）。

综上，即为癌症经典旌旗通路MAPK~“RAS-RAF-MEK-ERK”靶向抗癌药物的当前斥地状况，固然并不是每个主要旌旗靶点都有药物上市，但无论从其上市药物的比例、当前在研情形、以及国内对于该旌旗通路产物的结构，都能够证实其对于掌握肿瘤恶性成长的主要性。且就当前在研品种的整体状况来看，照样有很大的空间能够持续斥地，非常值得国内科研工感化于这条旌旗通路上的投入！

参考资料：

1.Imperial, R., Seminars in Cancer Biology (2017).

2.Journal of China Pharmaceutical University 2020,51(3):260 - 269.doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302

3.Cellular Signalling 67 (2020) 109497.

4.Acta PharmaceuticaSinicaB2018;8(4):552–562.

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