▎药明康德内容团队编纂

癌症免疫疗法是改变癌症治疗款式的革命性冲破，然而，即使已经有多款FDA核准的免疫疗法上市，仍然只有少部门癌症患者可以从中获益。这是因为癌细胞也非常“桀黠”，它们可以使用多种手段防止被免疫细胞靶向和覆灭。今朝多种免疫搜检点按捺剂的靶点都是癌细胞用来逃避免疫系统“追杀”的手段之一。而研究人员也在为更周全，更系统性地认识癌细胞免疫逃逸的机制而起劲。

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日前，多伦多大学（University of Toronto）和Agios Pharmaceuticals公司的研究人员合作，使用CRISPR筛选手艺，系统性地寻找激发癌细胞逃脱免疫系统冲击的驱动基因。他们发现，与自噬感化（autophagy）相关的多种基因是免疫逃逸的要害！这项研究揭橥在顶尖科学期刊《天然》上。

CRISPR敲除筛选发现182个“焦点免疫逃逸基因”

为了系统性地研究分歧基因对癌细胞逃避免疫系统冲击的影响，研究人员使用CRISPR-Cas9手艺，构建了一个可以敲除19069种编码卵白的基因的领导RNA（gRNA）库。使用这一对象，他们挨个敲除了6种分歧癌细胞系中编码卵白的基因。这6种癌细胞系来自乳腺癌、结肠癌、肾癌和皮肤癌肿瘤，代表着遗传配景非常普遍的癌症模型。

研究人员把这些细胞系与已经被激活的细胞毒性T细胞（CTL）放在一路，视察哪些基因在敲除之后会让癌细胞对CTL更为敏感，而哪些基因在敲除之后让癌细胞可以对CTL的冲击发生抗性。筛查的究竟发现了182个基因，这些基因在3种以上的细胞系中示意出沟通的能力，可以让癌细胞对CTL的杀伤感化更为敏感或更具有抗性。研究人员称这些基因为“焦点癌症固有免疫逃逸基因”（core cancer intrinsic immune evasion genes）。

▲经由对6种分歧癌细胞系进行CRISPR敲除筛选发现182个基因（图片起原：参考资料[3]）

自噬旌旗通路在免疫逃逸中的要害感化

经由对这182个基因的特征进行剖析，研究人员发现，它们中好多与调节干扰素γ（IFNγ）的旌旗通路相关。干扰素γ是在多种免疫回响中起到主要感化的细胞因子。而进一步剖析则发现，与细胞自噬感化相关的多个基因，在调节干扰素γ旌旗通路中起到要害性感化，个中有些基是以前并没有被发现与干扰素γ相关。例如，研究人员发现一个名为FITM2的基因，它在小鼠脂肪组织的脂肪存储方面起到要害性感化。然而若是在细胞中敲除FITM2基因，它让三种癌细胞系对CTL更为敏感。

说明自噬感化的研究在2016年获得了诺贝尔生理学或医学奖。自噬感化似乎细胞内的“废料收受站”，经由收受自噬过程中发生的氨基酸，细胞能够为合成新卵白和构建细胞器供应原料。在以往的研究中，研究人员已经发现，按捺自噬感化的药物与另外抗癌药物联用，或者发生更好的抗癌疗效。例如，多个研究团队发现自噬按捺剂与MAPK旌旗通路按捺剂联用，能够按捺分歧类型肿瘤的生长。

▲自噬过程图解（图片起原：参考资料[4]）

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而在这项研究中，研究人员发现一款名为autophinib的自噬按捺剂，可以让多种肿瘤细胞系对另一款在细胞免疫回响中具有主要感化的细胞因子TNFα更为敏感。显露了按捺自噬感化或者在提高免疫疗法疗效方面的潜力。

“负负得正”的不测发现

研究人员在论文中同时指出，分歧基因之间的互相感化对肿瘤细胞的免疫逃逸能够发生很大影响。他们在研究与自噬感化相关的基因之间的互相感化时发现，敲除名为ATG12的基因时，会导致肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞更为敏感，然而，在敲除ATG12的同时敲除ATG5或ATG16L1，反而会让肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞发生抗性。这个究竟显露，肿瘤已经携带的某些基因突变，或者决意特定靶向药物是会起到按捺癌症进展，照样“拔苗助长”的结果。

最后，研究人员在论文的商议环节中透露，这项研究中发现的介导肿瘤逃避细胞毒性T细胞感化的焦点基因和旌旗通路，或者为指导斥地新的癌症免疫疗法供应洞见。

题图起原：123RF

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导，请前去正规病院就诊。

参考资料：

[1] Scientists identify dozens of genes allowing cancer cells to evade the immune system. Retrieved September 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uot-sid092120.php

[2] Agios helps identify genes that allow cancer to escape the immune system. Retrieved September 24, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/research/agios-helps-identify-cancer-s-immune-evasion-genes

[3] Lawson et al., (2020). Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2746-2.

[4] WormBook: The Online Review of C. elegans Biology. Retrieved May 9, 2019, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK116074/figure/autophagy_figure1/

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