北大结构生物学与抗体研发团队再度联合中国医科院动研所揭示新冠中和抗体功效和机制

2020-10-01 03:45:33

自本年2月新冠疫情暴发以来，北京大学生物医学前沿立异中心（BIOPIC）、北京将来基因诊断高精尖立异中心（ICG）研究员们在主任谢晓亮院士的率领下积极投入抗疫工作，施展在单细胞基因组测序和高正确度检测等方面的拿手、用最新的手艺起劲寻找治疗手段、改善诊断方式，在国度科技部和北京市教委的鼎力支撑及北京市科委的协调下，结合多家单元单子为抗击新冠病毒进献力量，历时3个月，成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体，研究功效揭橥于《细胞》杂志（“Cao Y etal., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-ThroughputSingle-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”）。个中编号为BD-368-2的抗体示意凸起，在假病毒实验中的半按捺浓度（IC50）达到1.2 ng/mL（8pM）；在真病毒实验中IC50达到15 ng/mL (100pM）。在中国医学科学院医学实验动物研究所（中国医科院动研所）秦川传授团队的hACE2转基因小鼠模型中，BD-368-2可完全按捺病毒传染，世界第一个完成了新冠抗体的动物模型评价。

此外，本工作还发现由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在分歧病人中高度富集，施展了一种在人群中针对新冠病毒 “频频显现的”抗体响应（recurrent antibody response）。文章揭橥后，取得科研界普遍承认。

为了进一步探寻了这些高活性中和抗体的分子机制，北大构造生物学团队、抗体研发团队与中国医科院动研所再度合作，于2020年9月15日在《细胞》杂志揭橥了新冠中和抗体机理研究最新进展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。

[转载出处：www.ii77.com]

论文截图

构造生物学苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作研究了BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的互相感化机制，并成功解析了二者形成复合体的高差别冷冻电镜构造（图一）。究竟表明，因为奇特的连系表位，BD-368-2与Spike受体连系区域（receptor binding domain, RBD）的连系不受其空间位置影响。无论RBD处于“上”或“下”的状况，BD-368-2均可与其发生很好的互相感化，从而彻底阻断Spike三聚体与ACE2受体的连系。

[原文来自：www.ii77.com]

图一：BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高差别冷冻电镜构造

之后，经由与中国医科院动研所秦川课题组合作，证实BD-368-2不光在展现轻症的hACE2转基因小鼠模型中能够按捺新冠病毒，还能够在示意新冠重症的成年仓鼠动物模型中显著缓解肺炎症状（图二、图三）。基于仓鼠模型，秦川课题组研究了抗体分歧给药窗口、分歧剂量的治疗结果，竖立了给药时间、给药剂量与治疗结果的关系，为BD-368-2的临床研究打下根蒂。

图二：在重度传染仓鼠模型中BD-368-2在分歧给药窗口（预防，治疗）有显著中和功能

图三：在重度传染仓鼠模型中低剂量BD-368-2显露显著中和功能

最后，谢晓亮课题组、苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作发现BD-368-2能够与VH3-53/VH3-66系列抗体同时连系RBD，并解析了多对此类抗体与RBD形成的三元复合体的晶体构造（图四）。在与中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金课题组合作进行的研究显露，BD-368-2与BD-629（一个VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗体）形成的抗体组合能够有效地中和天然界中已经显现的、能够逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变体。