SGLT-2抑制剂在CKD治疗领域的新进展

一. DAPA-CKD研究设计理念

慢性肾脏病（CKD）是导致心血管疾病、全因灭亡和生活质量下降的主要原因。今朝被证实能延缓CKD进展的药物只有ACEI和ARB。

已有大型临床研究证实，达格列净等钠葡萄糖共转运卵白2（SGLT-2）按捺剂可以改善2型糖尿病患者的肾脏和心血管预后。

DAPA-HF研究表明，无论心衰患者是否有糖尿病，达格列净都能改善患者心衰预后，降低心血管灭亡风险。

DAPA-CKD研究假设达格列净能够珍爱肾功能，改善糖尿病及非糖尿病慢性肾脏病患者的预后。

在分歧的亚组中，无论患者基线肾功能是否正常，无论基线是否归并心血管相关疾病，达格列净延缓肾病进展的效应均一致。

此外，DECLARE-TIMI 58研究可以显著降低2型糖尿病患者新发卵白尿的风险，逆转卵白尿进展。DECLARE-TIMI 58研究为尚未发生ASCVD但归并高危身分的患者供应了证据。

2019年揭橥于LANCET子刊的调集剖析，纳入EMPA-REGOUTCOME、CANVASPROGRAM、DECLARE-TIMI 58和CREDENCE四项研究，剖析SGLT-2按捺剂对肾脏事件的影响。究竟显露，患者eGFR越高时干涉，使用SGLT-2按捺剂获益更大。

二. 慢性肾脏病的治疗

DAPA-CKD研究将获益人群扩展到非2型糖尿病的CKD患者，与抚慰剂比拟，达格列净在尺度治疗根蒂上显著降低患者首要终点风险39%，降低患者灭亡风险31%。DAPA-CKD首次在伴或不伴糖尿病的CKD患者中获得阳性究竟。

SGLT-2按捺剂对肾脏血举止力学感化机制如下图所示。SGLT-2按捺剂可以修复管球反馈，改善肾小球高滤过状况。

2020年ADA指南提出，无论血糖是否达标，归并CKD的糖尿病患者应使用SGLT-2按捺剂治疗。

中国成人2型糖尿病归并心肾疾病患者降糖药物临床应用中国专家共识指出，无论血糖是否达标，归并CKD的2型糖尿病患者，都介绍SGLT-2按捺剂治疗。治疗治理流程如下。

问题1：达格列净对狼疮性肾炎患者，在卵白尿方面有无获益？

左力传授：从循证医学角度来讲，还没有关于SGLT-2按捺剂用于狼疮性肾炎的治疗证据。是否获益还需视情形而定，四型狼疮性肾炎存在运动性病变，只靠SGLT-2按捺剂弗成行，还需要针对运动性病变治疗。而对于原发性肾炎患者，体内无运动性病变，此时使用SGLT-2按捺剂治疗可以获益。

问题2：起始使用低剂量SGLT-2按捺剂可以避免肾小球滤过率下降吗，是否有需要？

姬秋和传授：相关研究显露，在非常早期加用SGLT-2按捺剂，肾小球滤过率曲线会显现短暂下降，随后趋于平缓，历久使用会延缓eGFR下降。而肾功能欠好的患者，入球小动脉收缩，肌酐渗出欠安，此时需要郑重，肾小球滤过率低，尤其是30 mL/min/1.73m²以下的患者不考虑用SGLT-2按捺剂，而45 mL/min/1.73m²以下也要注重，以免引起急性肾衰。但总体而言，多数患者使用SGLT-2按捺剂对于肾小球滤过率有珍爱感化，能够减缓其下降。早期郑重加用即可，无需担心剂量问题。

问题3：达格列净有或者导致尿酮体阳性，是否意味着其会促进尿酮体的渗出？

姬秋和传授：SGLT-2按捺剂具有排糖感化，从机体能量均衡角度讲，使用SGLT-2按捺剂的人群，β-羟基酸会轻度增高。β-羟基酸是酮体的一个成分，轻度增高时会有获益，但过度增高会导致酮症酸中毒。故β细胞功能欠安者，使用SGLT-2按捺剂会显现正常血糖下的酮症酸中毒。是以，这部门患者需慎用SGLT-2按捺剂，使用时至少要有胰岛素的珍爱。

问题4：使用了SGLT-2按捺剂，肌酐升高几多需要停用？

左力传授：今朝，尚无证据显露使用SGLT-2按捺剂，肌酐升高几多需要停用。SGLT-2按捺剂和ACEI/ARB分歧，使用SGLT-2按捺剂会导致入球小动脉的收缩，引起肾小球滤过率下降，从而影响球管均衡。所以SGLT-2按捺剂引起的肌酐一过性升高，比拟于ACEI/ARB或者不显着。但若是肌酐显现较大幅度的升高，需引起小心，寻找原因，以进行针对性处理。

问题5：双肾囊肿时，若是患者eGFR为45 ml/min/1.73m²，使用达格列净是否有益？

左力传授：纯真肾囊肿平日不影响肾功能。肾囊肿或者不是引起eGFR 45 ml/min/1.73m²的主要原因，患者或者还归并糖尿病或高血压，或有各类原因导致的慢性间质性肾炎等。此外，到今朝为止，各类SGLT-2按捺剂都强调eGFR在45 ml/min的患者以上使用。而对于老年人或有多种疾病的患者，无论存在肾囊肿照样其他问题，eGFR降至45 ml/min/1.73m²摆布时必然要亲切视察肾小球滤过率的下降速度，下降较多的患者建议郑重使用SGLT-2按捺剂。

问题6：SGLT-2按捺剂降低卵白尿的感化和剂量有关系吗？是否是剂量依靠发生的感化？

姬秋和传授：任何一个药都有平安剂量，不克无限制的增加。如今国内介绍SGLT-2按捺剂的剂量都是根基剂量，结果非常好，今朝尚无更大剂量的相关研究证据。

问题7：糖尿病足下肢动脉病变对照重，归并有脑梗，无显着的梗塞后遗症，应用SGLT-2按捺剂合适吗？

母义明传授：对于缺血性疾病，尤其脑梗患者，一样不介绍使用SGLT-2按捺剂。因为此药有脱水、削减血容量的感化。同时，在既往研究中，尚未发现SGLT-2按捺剂对脑梗脑卒中有显着的结果。但其他情形下，如与其他药结合时能够考虑使用。总之，对于下肢病变对照重，已经有脑梗的患者，不介绍或不强烈介绍零丁使用SGLT-2按捺剂。

问题8：存在前列腺肥大，已有尿不畅的男性患者使用SGLT-2按捺剂，是否会诱发尿潴留和急性前列腺炎？

母义明传授：SGLT-2按捺剂的使用会显现泌尿系统传染和生殖系统传染，会对尿潴留和前列腺炎发生必然影响。故存在前列腺肥大，已有尿不畅的男性患者使用SGLT-2按捺剂的确会加重前列腺的炎症回响。此外，对于前列腺肥大、存在尿潴留的患者，不克大量饮水，以免加重尿潴留。

问题9：达格列净是否会导致患者瘦削，体重显着下降?

母义明传授：达格列净或者会导致患者瘦削。到今朝为止，SGLT-2按捺剂是降低体重最强的药物，甚至跨越了今朝在中国上市的GLP-1受体感动剂。所以瘦削的患者建议郑重使用。但此类药物降低体重与血糖有关，血糖越高，体重降低越多；若是患者血糖并不是稀奇高，已经降至接近正常水平，使用此药后体重便不会进一步下降。

问题10：心功能不全、尿量少，能够使用达格列净吗，有意义吗？

姬秋和传授：慢性肾功能不全和心衰的时候，使用SGLT-2按捺剂能够改善心功能。正如DAPA-HF研究显露，在心衰患者中，归并和错误并糖尿病都邑有获益。是以心功能不全，稀奇是心衰患者，完全能够使用SGLT-2按捺剂。

问题11：肾动脉狭小的患者属于SGLT-2按捺剂的禁忌人群吗？

左力传授：肾动脉狭小，尤其是双侧肾动脉狭小，用ACEI/ARB会显现一些问题。单侧肾动脉狭小能够从小剂量起头慢慢滴定ACEI/ARB到平安的剂量，若是患者肾功能并无下降，钾浓度没有上升，则较为平安。而SGLT-2按捺剂雷同于ACEI/ARB，但使用时或者有必然限制，患者使用后入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，对球管均衡会有影响。所以肾动脉狭小的患者或者要从小剂量起头测验，但小心有肾功能变差和高钾血症的风险。