独家翻译｜美国食品药品监督管理局肝病学与营养学部关于非酒精性脂肪性肝炎的新视点

翻译：佟小非

校对：孙亚朦，尤红

首都医科大学从属北京友情病院肝病中心

作为美国食品药品监视治理局（FDA）药品中心大规模重组的一部门，药物评估和研究中心（CDER）办公室（原胃肠病学与出生错误产物部门（DGIEP））被划分为3个疾病范畴更为集中的审查部门，个中包罗了新成立的肝病学和营养学部（DHN）。DHN首要致力于3个范畴的审查工作：（1）药物斥地以及肝脏疾病药物的早期和晚期临床试验的审查；（2）处理来自FDA各审查部门关于药物性肝伤害（DILI）的咨询；（3）营养类产物的早期和晚期临床试验的斥地和审查。

DHN认为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种严重的危及生命的疾病。在美国，NASH归并肝纤维化的患者已跨越500万人，是以NASH是临床试验和药物研发的主要范畴。DHN作为NASH药物研发的审查机构，致力于解决这一要害的临床需求的协同工作。NASH的疾病成长是渐进的，尤其肝纤维化的进展需要数年甚至数十年，是以NASH治疗药物的研发具有必然挑战性。患者需要一生接管治疗的收益需要与NASH药物的平安性相均衡。NASH患者同样也易患其他疾病^[1]，试验药物不该加重归并症，包罗心血管疾病疾病、高脂血症、代谢性疾病、糖尿病或肝伤害等。

因NASH归并肝纤维化的疾病状况较为严重，加快治疗药物的核准途径是合理的。但加快审批依靠于充沛且拥有精巧质控临床试验，确定替代终点在药物影响下能够合理展望临床获益。用于验证药物的临床获益的上市后研究，应该在3期临床试验的总结数据提交前开展起来。临床终局的研究同样需要充沛的、精巧的管控和严厉评估^[2]。

固然很多非侵入性生物标记物正在研究中，以期作为临床研究的替代标记物，但今朝为止并没有证据显露无创标记物的靠得住性和一致性能够合理地展望临床获益，并作为替代疗效终点加快试验药物的核准过程。药物上市后的临床试验以患者的感触、功能情形以及生存状况来证实临床获益。申办方可在临床试验中概念验证的早期阶段，以及药物研发的后期作为次要以及索求终点使用无创的生物标记物（即剂量索求阶段或2b、3期临床试验）。我们鼓励临床研究使用和斥地无创生物标记物，并把无创生物标记物的靠得住性、一致性作为研发的偏向，使无创标记物能够作为疗效的替代终点来反映临床获益。

2018 年DGIEP发布了NASH伴肝纤维化治疗药物的研发指南草案^[3]。对于中度或桥接纤维化的NASH [纤维化2期和3期(F2和F3)]，以下组织学示意能够作为治疗终点，加速审批过程：(1)脂肪性肝炎缓解 （凭据总体组织病理学示意），肝纤维化没有恶化（凭据NASH临床研究收集（CRN）的纤维化评分尺度）；(2)肝脏纤维化改善≥1期 （NASH CRN纤维化评分），脂肪性肝炎无恶化；(3)脂肪性肝炎和纤维化都有改善（如上界说）。

这些替代终点的选择是基于已发布的Kaplan-Meier曲线究竟，证实晚期纤维化与总体生存率的降低和肝脏相关的灭亡率的增加相关^[3-4]。与 F2或F3期肝纤维化比拟，肝硬化[4期肝纤维化(F4)]对于灭亡率增加有更高的展望能力，尽量如斯，F2和F3期纤维化与灭亡率的相关性要比无纤维化[0期(F0)]或轻度纤维化[1期(F1)]高得多。纤维化预示着肝脏相关的临床终局^[3]，脂肪性肝炎的组织学缓解与纤维化的改善亲切相关，这些结论已在文献中申报过^[4-6]。是以，在指南草案中提出对于F2和F3期纤维化的NASH患者，组织学终点是靠得住的、一致性较好的替代终点，能够较为合理地展望临床获益。鼓励申办方和学术界持续斥地同样具有上述特点的、有潜力的非侵入性生物标记物。

NASH指南草案代表了DHN当前对于NASH治疗药物研发方面的概念。DHN鼓励申办方介入到NASH临床试验的规划和进行过程中。尽管有公认的局限性，但由经验雄厚的肝脏病理学家读片的肝脏组织学仍是F2或F3期纤维化分级的金尺度。这些限制包罗但不限于以下情形：（1）严重的（约40％）抽样误差^[7]，或者导致疾病严重水平分级错误；（2）样本长度以及汇管区数量不足^[8]。此外一个主要挑战是分歧病理学家之间诊断的一致性问题（组间差别性），有时甚至与他们本身先前的诊断纷歧致（组内差别性）。

NAS评分尺度包罗脂变、小叶炎症、气球样变^[5]以及NASH纤维化评分，这些主要构成部门在分歧的病理医师之间评价或者不同较大^[9]。当然这种对肝脏病懂得读的纷歧致能够经由对病理医师的..获得提高，例如竖立中央病理学家评审..，配合阅读基线和治疗后的切片，决意NAS的各个构成部门的评分。经由..，而且在研究设计中到场抚慰剂对照，能够规避肝脏组织学读片的局限性，使肝穿病理成为靠得住的、一致性好的替代终点。我们建议申办方在3期临床试验起头前具体审查肝穿的执行过程以及究竟的判读。

此外，NASH是一种常见疾病，临床试验供应充沛多的预核准平安数据库将有助于风险和获益的评估。人用药品..手艺划定国际协调会议（ICH）E1指南介绍慢性给药临床试验应入组起码数量的患者^[10]，同样，预核准平安数据库的样本量也应该确保可以发现低频率的不良事件，而且能够适当评估风险和获益情形。申办方需要注重抚慰剂对照试验的患者数量，不光要有充沛的效力回响药物的疗效，也需要充裕回响药物的平安性，知足药物获批所必需的风险和获益评估。NASH新药一旦获得FDA核准，将有上百万的患者使用，是以风险和获益的评估在NASH新药研发中尤为主要。

一样来说，上市前的NASH药物临床试验在第12到18个月之间评价组织学替代终点，这也是FDA所支撑的做法。然而，肝脏炎症和纤维化的进展或逆改变化对照迟缓，与疾病相关的组织学改变也是细微的，是以申办方或者会考虑在2年以上评价组织学替代终点。临床试验应该设计对持续应用随机治疗方案的患者进行跟踪随访（研究药物或抚慰剂是双盲设计），进一步评估加快获批的药物在上市后的临床结果。如许做或者会碰到一些挑战，好比让列入临床试验的患者再次签署知情赞成书，确保他们认识FDA加快获批的药物的有效性。加快获批药物的标签需要有提醒性语句，即该药的临床获益尚未完全获得证实，如许相符对患者、研究者和机构审查..的伦理要求，从而能在药物获得加快核准后持续进行随机治疗，而且最大水平地削减随访患者的倒退。

在新药上市后的研究中，治疗的临床获益会在非肝硬化NASH患者(2)，以及NASH肝硬化患者的治疗指南中予以展示^[11]。若是一个产物基于组织学疗效终点而获得加快审批，就需要4期临床终局的研究来验证疗效。4期临床试验是随机、双盲、抚慰剂对照的，经由视察患者用药后的结果来评估临床终局。这些终局评估包罗NASH进展激发的失代偿事件、肝硬化进展的减缓、肝脏失代偿事件的削减（静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等）、MELD评分的提拔、灭亡（全因灭亡）和肝移植的削减。4期疗效验证研究的成功意味着申办方斥地的药物能够获得周全的上市核准。

申办方需要熟悉到，当所有入组临床试验的患者接管尺度化（SOC）治疗时，会影响抚慰剂应答率。这很或者在蓬勃国度，文化差别能够影响到每一位抚慰剂组患者对于NASH临床试验尺度治疗的回响和介入。研究显露，很多抚慰剂组患者也获得了组织学的改善^[12]，即好多服用抚慰剂的患者在替代终点上有好的示意。列入临床试验自己能够为NASH患者缔造好的情况，使他们能领受到而且自动依从饮食的建议并起头磨炼，从而达到体重下降的结果。介入临床试验的过程能够导致抚慰剂效应比预期高，而视察药物的差别却低于预期值。是以，正如权势机构发布的指南所描述^[13]，确保所有治疗组SOC的均一性非常主要，在剖析国际临床研究中应该考虑SOC的分歧（按地区或文化区域分层）。申办方应该考虑到跨区域的SOC差别，适当增强3期研究力量以解决这些问题。

总  结

FDA在2018年12月公布了关于非肝硬化NASH的指南，该指南对成功获批的用于F2和F3期NASH新药临床试验予以支撑的概念。3期研究能够经由肝组织学替代终点证实药物的有效性和平安性，从而获得加快核准，进一步在获批后验证药物的临床获益。对于NASH相关的代偿期肝硬化的临床试验，我们建议持续使用以临床终局的改善为根蒂的传统的审批流程。DHN甘愿与申办方配合商量关于这部门群体的临床试验审批的其他可行方式。

NASH新药上市的核准过程仍有局限性，例如今朝缺乏除了肝穿以外的生物标记物作为替代终点。固然肝脏组织学仍然是金尺度，但肝穿病理的不足能够导致处于盲态的肝脏病理学家显现较为显着的纷歧致。申办方能够供应额外的办法，包管组织学终点是靠得住和一致的，好比设立“评审..”，个中包罗至少2名经由..的病理专家来评估肝穿病理。需要肝组织学作为终点的临床试验，研究的时长以及随访次数或者带来很大的挑战和肩负。尽管如斯，设计精巧和掌握充裕的临床试验是非常需要的，不光为了评估疗效更为了储蓄平安数据库。考虑到核准用于NASH的药物有或者成为患者终身治疗，是以必然要确保对获益和风险的评估是严谨周密的。研究发现抚慰剂治疗组患者达到组织学终点的成功率比预期高。这个究竟是否与列入临床试验的过程有关并不清楚，然而，申办方或者更进展明确在所有治疗臂中实现尺度化SOC把持。最后，NASH患者好多归并了其他并发症，NASH药物或者会成为一生治疗，是以临床终局的试验是非常有需要的，以验证达到替代终点并获得加快核准的药物的临床获益。NASH归并纤维化是一种对照严重的疾病^[14]，是以鼓励申办方在药物研发的要害阶段与DHN竖立关联，并充裕行使FDA的快速药物斥地规划。

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