妊娠期特有性肝病的预后新模型

妊娠期特有性肝病（PSLD）一般分为2种：一种为妊娠期出现的肝功能不全，主要表现为妊娠期急性脂肪肝（AFLP）、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）；另一种为妊娠并发症引起的肝损伤，主要表现为妊娠剧吐、妊娠期高血压综合征和HELLP综合征，是临床上较为严重的妊娠期疾病，可导致孕产妇及胎儿死亡。AFLP、重度子痫前期以及HELLP综合征等易诱发严重肝损伤，甚至引起肝衰竭，临床病死率高达20%。因此，早期评估PSLD患者预后，可有效提高孕产妇及胎儿生存率。如何在诸多的影响因素中快速、准确的得到PSLD的预后评估，是临床医生的主要研究内容。

目前，国内外尚无简便、客观且有效的评估PSLD患者预后的模型。虽然MELD评分给慢性肝病所致的肝衰竭患者提供了一个有效的预后评价指标，但对急性、亚急性和慢加急性肝衰竭的预后评价并不十分准确，而妊娠期肝衰竭多为急性或亚急性肝衰竭，同时它也无法用于胎儿的预后评估。因此，本文针对PSLD患者各预后因素进行分析，在Kamath等2001年提出的MELD模型的基础上进行分析，旨在探寻较MELD模型更加适用于PSLD患者的模型。

选取2015年1月1日-2017年12月31..院收治的因黄疸及肝功能不全而入院的妊娠期患者共84例，其中AFLP 25例，HELLP综合征引起的肝损伤27例，妊娠期高血压综合征及子痫前期引起的肝损伤32例。ICP虽然临床上以皮肤瘙痒和不同程度的黄疸为特点，但却很少引起严重肝损伤，因此本研究未纳入。本文探讨的PSLD需要排除妊娠合并肝病如：病毒性肝炎、自身免疫性肝病及肝豆状核变性等。

本研究方案经由广州医科大学附属第三医院伦理..审批（批员：2017076），患者均签署知情同意书。

收集纳入患者的临床信息包括：年龄、孕周、入院诊断、是否初产妇、入院时并发症、胎儿情况等，患者入院后24 h内的血清学指标：WBC、Hb、PLT、ALT、AST、GGT、ALP、TBil、DBil、血清肌酐（SCr）、血清总蛋白（TP）、Alb、血糖（GLU）、国际标准化比值（INR）等。所有患者入院后予严密监测，精心护理，支持治疗及对症处理（如维持水电解质和酸碱平衡，纠正低蛋白血症，予肝泰乐、谷胱甘肽、易善复等改善肝功能，促肝细胞生长素、前列腺素E等促进肝细胞再生，积极防治出血、感染、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，必要时人工肝治疗，并选择适当时机终止妊娠）。经积极治疗后患者病情好转出院者为生存组，住院期间病情恶化经抢救无效死亡者为死亡组。自动出院患者电话随访患者家属确定患者生存或死亡。

应用SPSS22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；运用logistic回归分析PSLD预后模型，绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），利用ROC曲线下面积（AUC）衡量模型对PSLD患者预后的预测价值，AUC值越好，其测预价值越大，AUC＞0.9提示价值较高。P＜0.05为差异有统计学意义。

▲ 基线资料比较

84例患者年龄为15~46岁，平均（30.73±6.10）岁；孕周为2~40周，平均（33.75±3.9）周。其中生存组共70例（83%），死亡组共14例（17%）。患者中有39例初产妇，其中死亡组9例（23%），生存组30例（77%），2组间差异无统计学意义（χ2=2.28，P＞0.05）。52例患者入院时合并高血压，其中死亡组4例（8%），生存组48例（92%），2组间差异无统计学意义（χ2=5.94，P＞0.05）。另有孕产妇合并不同程度的腹水（34例），大部分患者死于败血症、多器官功能衰竭及弥漫性血管内凝血。死亡组的TBil、DBil、SCr、INR和ALP均高于生存组，而TP、Alb则较生存组低，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。

▲ NEW模型的建立与预后分析

MELD模型以TBil、SCr和INR等3个客观的实验室检查结果作为评分依据，肝脏病变越严重，MELD分值越高。本研究选取生存组与死亡组之间差异显著的INR作为NEW模型

参数。通过logistic回归分析得出新的适用于PSLD患者的预后模型（表2），该模型仅由一个变量INR及一个常数项组成，其公式为：

▲ 模型对比分析

分别运用2种模型对患者进行预后评估，死亡组MELD模型评分为（39.24±5.91）分，NEW模型评分为（2.15±2.52）分，均较生存组MELD模型评分［（24.28±6.68）分］及NEW模型评分［（-4.43±1.82）分］明显升高，差异均有统计学意义（MELD模型：t=-7.78，P＜0.05；NEW模型：t=-11.56，P＜0.05）。MELD模型与NEW模型对PSLD预后预测价值的阈值、AUC、敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值详见表3和图1。2种模型的AUC＞0.9，证实这2种模型均具有非常好的预测、判断准确性。

根据ROC曲线的阈值，将MELD分值分为4组，NEW分值分为3组（表4）。随着2种模型的分值升高，患者的病死率也逐渐上升。当MELD＜25分时患者病死率为0；当MELD＞40分时，患者病死率高达81.8%。同样当R＜-3分，患者病死率为0；当R＞0分时，患者病死率高达84.6%。

PSLD的病因由多种因素决定，可能与遗传、雌激素、环境条件、自身免疫调节能力有关。特别是AFLP，临床上进展迅速、病死率高，机体可在短时间内发生肝性脑病、微循环障碍、内毒素血症、凝血功能障碍和肾衰竭等多方面的病理生理变化。对于AFLP或HELLP综合征导致的肝衰竭，无论孕周大小均需尽早终止妊娠，以改善母儿预后，终止妊娠是AFLP唯一的治愈方式。真实客观地判断PSLD患者预后是指导临床诊疗的重中之重。

在临床治疗过程中，影响妊娠期肝病发展的因素、指标很多，因此预后评估难度较大。方莉等和李小毛等提出，血清胆红素水平、INR等与妊娠期肝病患者预后相关。Wlodzimirow等研究发现，INR对肝衰竭患者预后有重要影响。国外学者提出合并有腹水、血小板减少和血肌酐值升高时，提示预后不良。Kamath等提出的MELD模型在评估非妊娠患者肝功能不全上取得了较好的预测结果，但该方法用于PSLD患者的报道较少。而邓柳枝等和Murali等表示，MELD模型在评估妊娠期肝病患者的预后方面具有一定优势，即随着MELD评分的升高，妊娠期肝病患者的预后越差。

本研究共收集84例PSLD患者的临床资料，在充分研究MELD模型的基础上，寻找对PSLD预后有统计学意义的单个因素：INR，并以此建立NEW模型。分别使用MELD模型和NEW模型对所患者进行生存预测评估，2种模型的AUC分别为0.952和0.982。随着2种模型的分值升高，患者的病死率也逐渐上升，当MELD＞40分时，患者病死率高达81.8%；当NEW＞0分时，病死率达84.6%。NEW模型与MELD模型对于预后的影响，拥有形似的区分度。且NEW模型所需要的因素更少，便于收集和计算，更适于基层医院或急诊内科医师使用，可更好地指导临床诊疗工作。

综上所述，NEW模型对于PSLD患者的预后评估，有较好的应用价值。但本研究为小样本量的单中心、回顾性研究，为使得模型更加准确，还需开展大样本、多中心的前瞻性研究，为NEW模型的使用及推广进行指导和调整。