「生殖科普」脱氢表雄酮在卵巢储备功能低下患者中的研究进展

1、卵巢储备（OR）、DOR、卵巢反应不良（POR）
卵巢储备是指卵巢内存留卵泡的数量及质量，反映女性生育潜力和辅助生育的结局。DOR临床表现为月经量明显减少，经期缩短或变长，排卵功能紊乱，甚至出现闭经现象，严重影响女性的身心健康[2]。美国疾病预防控制中心辅助生育协（SART-CDC）提出DOR的定义为：由于年龄、遗传因素、医源性或手术原因导致的卵巢内存留卵子的质量和数量下降。有研究认为[3]，月经第2~3天卵泡刺激素（FSH）>10U/L，E2>80pg/mL，AMH<0.5~1.1ng/mL，双侧窦卵泡计数（AFC）≤5个，四项中满足两项以上结合女性年龄可诊断DOR。POR指卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的状态，主要表现为年龄<40岁的女性，闭经时间>4~6个月，两次间隔4周以上，FSH>40U/L，伴有E2水平的下降及绝经症状。2011年欧洲人类生殖与胚胎协会（ESHRE）首次发表博洛尼亚标准[4]：①年龄（≥40岁）或存在卵巢低反应的其它危险因素；②以前体外受精（IVF）周期发生过POR（常规刺激方案获卵数≤3个）；③卵巢储备功能试验异常（AFC<5~7个或AMH<0.5~1.1ng/mL）；满足以上3条中的2条即可诊断POR。

2DHEA的生理活性与DHEA对DOR的临床疗效
DHEA参与卵泡的募集与生长发育，对卵泡生长发育和卵母细胞的质量可产生积极作用，在人体中具有广泛的生理作用，涉及抗衰老、糖尿病治疗、癌症治疗、肿瘤治疗等多个方向。张立明等[5]研究表明，DHEA有预防和抑制肿瘤生长的作用。随后，越来越多学者开始关注DHEA在DOR患者中的应用，通过比较年龄、AFC、FSH、E2、AMH等指标，预测卵巢储备功能。滑玮等[6]通过对DOR患者治疗前后双侧AFC数、血清FSH及E2水平的比较，分析得出患者服用DHEA治疗3个月后，卵巢功能指标得到改善，卵巢储备功能提高。此外，田海清等[7]用DHEA治疗因DOR减少而不孕的患者，患者接受DHEA治疗后减少了Gn用量，增加了获卵数及妊娠率。然而，Bosdou等[8]提出卵巢低反应患者口服DHEA预治疗不能提高临床妊娠率及活产率。安锦霞等[9]研究认为：应用DHEA后流产率并未下降。大多数研究结果得出，使用DHEA后对DOR有改善作用，可以增加卵泡和获卵数、提高卵泡质量、增加妊娠率，但仍缺乏足够多的循证医学证据，主要为DHEA在助孕疗效、降低流产率问题上的争议。

3影响DHEA临床疗效的因素
不同年龄段DOR患者其DHEA辅助治疗的效果不同。以往大多数研究均为同龄患者使用DHEA的对照研究，但许定飞等[10]对不同年龄段DOR患者
的研究发现，年轻患者使用DHEA辅助治疗对提高卵巢反应性、改善DOR患者卵巢储备功能、改善IVF治疗结局的效果更显著。不同DHEA辅助治疗时间对DOR患者的治疗效果也不同。研究显示[11]，使用DHEA治疗2个月才能达到一定疗效，此时妊娠率提高最快，服用4~5个月后出现峰值，提示相对延长DHEA辅助治疗时间可能获得更好的治疗结局。由于国内观察服用DHEA治疗的病例不多，要找到适合国人的方案还需要大量的临床试验以进一步探索。

4DHEA的安全性和不良反应
1996年美国食品药品管理局（FDA）批准DHEA进入保健品市场，其使用尚未发现严重的临床并发症，DHEA治疗是安全的[12-13]。应用小剂量DHEA（<25mg/d）副作用很小，在一些报道[14-16]中提到当剂量达到50mg/d时，可能会引起类似高雄激素水平的不良反应，如皮肤油腻、痤疮、肥胖、体毛增多和声音变粗等，部分患者会出现精力充沛、性欲增加，并认为这是一正面效应[17]。在围绝经期予以激素补充治疗（HRT）时，研究者[12]着重观察其发生激素相关性肿瘤的风险，补充DHEA无严重的不良反应及激素相关性肿瘤风险。另外，对于绝经后妇女的性功能障碍，..局部给药能够在达到治疗目的的同时，避免了DHEA血液浓度大幅度波动及由此造成的不良反应[18]。

5DHEA适用人群
随着女性年龄的增长，卵巢内环境老化，并非所有DOR患者均能从中获益，毕竟生育时间有限，面临的压力也随之增大。近年DHEA的适用人群不断变化，从2004年的“DHEA应用于年龄>42岁，至少在前一次IVF周期失败并获得的卵子数目<4个”，到2005年的“DHEA应用于年龄>40岁，前次IVF周期失败的不孕症患者中”；而2006年适应证则进一步扩展到年龄<40岁，基础FSH水平>10mIU/mL，并在前一次IVF周期中失败；2007年则认为常规补充DHEA为40岁以上不孕症患者，或基础FSH值处于高水平、至少一次IVF周期中获得卵子数目较少。
由此可见，需补充DHEA的患者趋于年轻化，但人们可以期待通过补充DHEA模仿年轻人的卵巢环境来重构卵巢功能，达到延长女性生殖年龄的目的，促进卵巢“返老还童”，重新构建年轻的卵巢环境。

6小结
在卵巢反应低下患者中，DHEA辅助治疗可给DOR患者妊娠带来很大希望，为其提供了多一种治疗选择。目前DHEA的应用有一定优势，但也存在着一些尚未解决的问题。一方面，在关于DHEA应用时间的问题上并未达成共识，药物的远期安全性亦需进一步研究；另一方面，DHEA的临床有效性还缺乏足够的数据支持，现有的临床数据和试验资料尚不足以构成DHEA循证治疗卵巢功能低下的依据，因而关于DHEA在卵巢反应低下患者中的应用效果还需进一步研究，并进行长期随访，不断进行临床总结，以此指导DHEA的临床合理应用。