ICC 2018｜李建军：抗ASCVD治疗新思路——炎症残余风险

ASCVD的病因学发展

冠心病的治疗虽然取得了非常大的进步，但死亡率仍然较高，今后冠心病的防治应从病因学角度来进行。动脉粥样硬化的形成有很多学说，这也从侧面反映了其病因的复杂性。比较广为接受的有1841年提出的血栓形成学说、1856年提出的炎症学说、1863年提出的脂质浸润学说及2004年最新提出的内皮祖母细胞学说。最具说服力的是脂质浸润学说，其核心内容为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）导致动脉粥样硬化形成，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）抗动脉粥样硬化，然而截至目前LDL-C致动脉粥样硬化的机理仍不清楚。

在脂代谢与炎症关系方面，ASCVD认为最有希望干预靶点，迄今为止干预脂质代谢和炎症反应是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段。靶点1对应的胆固醇与AS之间的因果关系已为人熟知，脂蛋白颗粒是因，动脉粥样硬化是果，相关荟萃分析也再次夯实了LDL与AS内在关系，但降LDL-C治疗后的心血管残余风险仍然令人不解。

他汀时代的心血管残余风险

引起他汀时代的心血管残余风险可能的因素主要是脂代谢相关因素，残余风险原因探讨重点方向为LDL-C是否未达理想水平及其它包括HDL-C、TG和Lp(a)水平值。IMPROVE-IT研究首先提出残余风险与LDL-C有关，该研究选取了18,144名稳定的ACS患者，其中患者LDL-C水平在50-125 mg/dL范围，随机分为标准的药物治疗组和介入治疗组。药物治疗组分为辛伐他汀40 mg和依折麦布10 mg联合辛伐他汀40 mg，治疗30天，随后每4个月随访一次，持续最短随访时间2.5年（最少5250个事件发生）。主要终点包括心血管死亡、MI、由于UA入院行冠脉血运重建术（随机入组后＞30天）或卒中。结果显示依折麦布联合辛伐他汀组心血管事件发生1,544件，发生率20.4%；辛伐他汀组心血管事件发生1,704件，发生率22.2%，再次证明LDL-C进一步降低仍可使未来心血管事件减少。

他汀时代的心血管残余风险可能的因素为脂代谢相关因素和非脂代谢相关因素。脂代谢相关因素包括LDL-C未达理想水平及其它如HDL-C、TG和Lp(a)等；非脂代谢相关因素包括血压、血糖、环境、遗传及各疾病之间相互作用和干预措施的选择与力度。1856年，德国学者魏尔啸指出：发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性最初改变。因此靶点2对应的炎症与AS是跨越两个世纪的话题，科学而直白的描述AS是一种炎症性疾病。通过系列研究也证实了炎症与多种冠脉疾病有关，包括稳定型心绞痛、ACS患者的（斑块破裂）、变异型心绞痛、无复流现象、冠状动脉慢血流、冠状动脉扩张、冠状动脉钙化、支架内再狭窄等。

临床观察证实AS在慢性炎性疾病者中高发，如肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、睡眠障碍、肾功能不全、牙周炎、风湿性关节炎、银屑病、痴呆、抑郁等疾病患者中显著。其中C反应蛋白（CRP）系AS领域研究最多的炎症标志物，CRP＜1 mg/L属于正常，1-3 mg/L属于低度炎症，3-10 mg/L属于中度炎症，＞10 mg/L则属于重度炎症。因此，对于动脉粥样硬化建议更名为动脉粥样硬化炎。

针对AS炎症机制的相关研究

针对AS炎症机制，人类展开了积极的药物研究，其中在动物研究方面，主要涉及到炎症触发斑块破裂与CV事件，包括增加粥样斑块脂质核心的大小、加速血管平滑肌细胞的凋亡、促进巨噬细胞的死亡与崩解、导致斑块基质代谢失衡、加重血管壁的不稳定性等。

在炎症与心血管疾病一级预防方面，展开的JUPITOR研究选取了17,802人入组，所有入选人群中男性≥50岁，女性≥60岁，均无心血管疾病史。入组人群的LDL-C＜130 mg/L、CRP≥2.0 mg/L且TG＜500 mg/L。中位随访时间1.9年，最长5年。按随机1:1分为瑞舒伐他汀20 mg/d组和安慰剂组。主要终点包括：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血运重建、心原性死亡；次要终点包括：主要终点各事件的比率及任何原因引起的死亡。结果显示：瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%（P ＜0.001），主要终点事件较安慰剂减少44%（P ＜0.00001），表明抗炎为靶点可显著降低CVE的发生。

FOURIER研究亚组主要分析炎症、胆固醇与心血管事件的关系，该研究提出的新概念为残余CV风险=残余胆固醇+炎症+其它。新观点中指出AS可以认为是动脉血管壁的肿瘤，动脉粥样硬化与肿瘤的相似点有：1、相似的致病危险因素；2、相似的细胞增殖特点；3、相似的信号调控机制；4、相似的临床治疗策略；5、相似的治疗转归预后。在新策略中认为炎症发生机制中的干预靶点应上游化，其中CANTOS研究显示卡纳单抗（Canakinumab）是一种选择性高亲和度的完全人源化单克隆抗体，可以抑制IL-1β分子。通过持续性阻断IL-1β而起作用，从而抑制其过度生成引起的炎症。从CRP到IL-6再到IL-1β，逐渐上游化的动脉粥样硬化治疗靶点研究将会使病因复杂的ASCVD逐步被攻克。

小　结

在ASCVD防治新策略——抗残余炎症风险方面，降脂治疗使ASCVD的防治水平有了巨大提高，但残余风险认识有限；炎症现象是ASCVD的重要特征与发生机制之一，但人类没有截获。CANTOS研究结果的问世在提振人类信心上迈出可喜一步，至少为ASCVD炎症学说及未来临床抗炎治疗提供了新的希望。