ICC 2018｜朱建华：NOAC用于动脉血栓性疾病的研究进展

在骨科术后静脉血栓的预防、静脉血栓的治疗以及高危非瓣膜房颤等静脉系统疾病中NOAC类药物的应用都有充足的临床证据，但在动脉系统疾病，如ACS、房颤合并冠心病、稳定性冠心病、外周血管病及脑血管病等方面，NOAC类药物的应用缺乏相关循证证据。针对达比加群进行的REDEEM研究止步于Ⅱ期临床试验；针对阿哌沙班的APPRAISE 2研究止步于Ⅲ期临床试验；针对利伐沙班的TIMI 51 ATLAS ACS 2研究则完成了Ⅲ期临床试验。TIMI 51 ATLAS ACS 2研究共纳入15,526例患者，研究结果显示，在心血管死亡、心梗及卒中方面，利伐沙班较安慰剂组明显降低事件发生率（8.9％ vs.10.7％），并且明显降低支架内血栓的发生率，并且在其他有效性指标中利伐沙班组都取得了明显优势。在安全性方面，主要TIMI大出血事件有所增加，但致命的颅内出血则没有明显增加。此外，在ACS方面，GEMINI研究将ACS患者分为两组，对比利伐沙班与阿司匹林联合P2Y₁₂受体抑制剂对ACS患者的作用有何不同。研究结果显示，在TIMI出血方面两组无显著差异，表明利伐沙班联合P2Y₁₂受体抑制剂的安全性与阿司匹林联合P2Y₁₂受体抑制剂并无差异。利伐沙班与阿司匹林在有效性终点方面无显著差异，增加了临床医师的选择。

NOAC类药物在房颤合并冠心病患者中的临床研究

WOEST研究针对房颤合并冠心病患者究竟应该进行三联抗栓治疗还是双联抗栓治疗进行了临床试验，研究结果显示应用NOAC类药物联合P2Y₁₂受体抑制剂双联抗栓治疗显著降低出血事件发生率，而血栓事件发生率与三联治疗组相似。紧随其后的PIONEER AF研究更进一步，将患者分为三组，利伐沙班分别联合氯吡格雷、替格瑞洛及普拉格雷，研究结果显示，TIMI出血事件降低，显著降低因心血管事件和出血导致的再住院率，对于房颤合并冠心病患者不用进行三联抗栓治疗，使用利伐沙班联合单抗血小板药物也可取得良好的治疗效果。RE DUAL研究对比了两种剂量达比加群联合P2Y₁₂受体抑制剂与华法林联合双联抗血小板治疗房颤合并冠心病患者的治疗效果，研究结果显示，两个剂量的达比加群与P2Y₁₂受体抑制剂合用较华法林与双抗合用明显减少出血且血栓事件相似。并且研究中使用的达比加群剂量是已批准的房颤治疗剂量，可根据患者病情提供两种剂量选择，为临床医师与患者提供了更多选择。

NOAC类药物在稳定性冠心病患者中的相关研究

对于稳定性冠心病患者而言，COMPASS研究较为经典，COMPASS研究在33个国家602个中心，纳入17,395例患者。COMPASS研究对比了利伐沙班单用与小剂量利伐沙班联合阿司匹林与阿司匹林单用三者之间的治疗效果。研究结果显示，小剂量利伐沙班联合阿司匹林的累积MACE事件发生率最低，且致命性出血事件没有增加。从临床净获益（导致不可逆损害的致死性及非致死性事件的复合终点）来看，利伐沙班2.5 mg联合阿司匹林与阿司匹林单药相比，临床净获益显著降低（4.7％ vs. 5.9％），达到统计学差异。从COMPASS研究结果可以看出，对于稳定性冠心病患者而言，在阿司匹林基础上应用小剂量NOAC类药物能进一步降低事件发生率。

NOAC在外周血管及脑血管疾病中的相关研究

目前，尚无有效减少外周动脉血管MACE及主要肢体不良事件（MALE）的方法。在COMPASS研究中的亚组研究：COMPASS PAD研究中，观察小剂量利伐沙班联合阿司匹林是否可降低MACE及MALE的发生率。亚组研究结果显示，利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林组在减少MACE及MALE或大截肢方面明显优于单用阿司匹林，虽然增加了大出血事件，但致命性或重要器官出血无明显增加。目前针对外周血管的VOYAGER-PAD研究与EDOX-APT/ePAD研究也正在进行中，期待取得良好的结果。

不明原因的栓塞性卒中（ESUS）大多数为栓塞性（心原性、动脉性、矛盾性）而且没有最佳治疗的相关实验，没有明确的治疗方案。但对于ESUS的二级预防来说，抗凝治疗可能比抗血小板治疗更为有效。目前正在进行的NAVIGATE-ESUS研究在31个国家约480个中心纳入约7,000例患者，对比利伐沙班与阿司匹林在此类患者中的作用，本研究开始于2014年12月预计2018年第一季度获得整体结果，研究结果值得期待。

总　结

虽然在静脉血栓中NOAC类药物取得了一定的临床证据，但在动脉血栓性疾病中不应考虑有“类效应”。目前，NOAC类药物在动脉血栓性疾病中取得了一些证据，但尚未覆盖所有动脉血栓栓塞性疾病的范围。某些临床试验目前只取得了安全性证据，有效性证据仍不充分，并且在某些有效性证据的研究中，出血事件较常规治疗策略有所增加，需要临床医师合理评估出血缺血风险获益，合理用药。NOAC类药物在动脉血栓性疾病中的研究还有很长的路要走。