CSCQICC 2018｜韩雅玲：冠心病抗栓研究进展与展望2017～2018

“十二五”期间，在国家支持下完成了针对中国抗血小板治疗的现状调查，即中国冠心病患者优化抗血小板治疗研究（OPT-CAD）。此次研究由广东省人民医院和..总医院牵头，2011年9月至2014年1月在全国32个省市自治区107家医院，入选了14,032例患者，进行随访调查，目前正在进行5年随访。“十三五”期间增选冠心病患者超过6,000例，总样本达到2万例以上。此项调查主要是为了建立中国冠心病患者风险评分模型，指导个体化治疗。从OPT-CAD研究目前的随访结果来看，我国冠心病患者长期抗血小板治疗的依从性并不是很理想，ACS患者一年时的P2Y₁₂受体抑制剂使用率仅为58.6％。此外，在OPT-CAD研究中，根据入选患者数据推导并验证出了适合我国人群的OPT-CAD风险评分，与GRACE风险评分对比更适合中国人群。

I LOVE IT 2研究-DAPT亚组（中国人群）表明：BP-SES 6个月DAPT安全性和有效性不劣于12个月DAPT。此项研究为不能耐受长期DAPT的缺血中低危冠心病（尤其是出血高危）患者提供了一种安全有效的DAPT策略。

在新型P2Y₁₂抑制剂与氯吡格雷的转换中，TOPIC研究证实了长期抗血小板治疗氯吡格雷更为安全，但其具有单中心、单支病变等局限性。TROPICAL-ACS研究结论表明：ACS患者PCI术后，与持续应用12个月普拉格雷相比，转换为与其疾病发展阶段相适应、个体化的抗血小板调整药物治疗（由普拉格雷调整为氯吡格雷）是可行且安全的。对于新型P2Y₁₂抑制剂单药抗血小板治疗，在2018 ESC上发表了GLOBAL LEADERS研究结果，韩院士表示其研究意义远大于结果，期待TWILIGHT研究结果。TWILIGHT研究是替格瑞洛＋ASA或替格瑞洛单药用于PCI后高风险患者的研究。其主要终点为全因死亡，非致死性心肌梗死，卒中及BARC 2、3或5型出血。全球总PI为Roxana教授，中国区PI为韩雅玲院士。中国区27家中心入选1,169例，随机化1,028例，占全球病例数13%，预计在2019年结果发布。

为探讨新型口服抗凝药替代阿司匹林进行DAPT治疗，GEMINI-ACS-1研究结果表明：低剂量利伐沙班（2.5mg 2／日）联合P2Y₁₂抑制剂vs. 阿司匹林+ P2Y₁₂抑制剂，具有相似的出血风险。为不能耐受阿司匹林的患者，提供了一个抗栓策略的选择。

使用药物基因组学指导DAPT，现仍存争议，高危ACS应用药物基因组学进行个体化指导DAPT获益明显。2018年ACC上PHARMCLO研究结果表明：主要终点事件在基因指导治疗组明显低于常规治疗组（15.9％对比25.9％，HR 0.58，95％CI 0.43-0.78，P <0.001）。ADAPT-PCI研究结果表明：基因检测指导药物选择，虽然增加了新型P2Y₁₂受体抑制剂的应用比例，但未能改变临床预后。

对于特殊人群的抗栓治疗，RE-DUAL PCI 研究主要探讨合并房颤的PCI后抗栓治疗策略，其研究结果表明：达比加群（两种剂量）+P2Y₁₂抑制剂 vs. 华法林三联治疗12个月，前者显著降低出血风险，且预防血栓栓塞事件的总体疗效相当。针对血小板减少症这一特殊人群，2017 ECS也给出了降低出血风险的抗栓建议：避免合用非甾体类抗炎药（NSAIDs）；避免合用GPI；建议合用PPI，除非存在禁忌证；应用低剂量阿司匹林；避免与口服抗凝药物合用（三联）；如行PCI则推荐桡动脉入路，支架术后严格进行一个月双抗治疗，推荐使用新一代DES。

2017年ESC-DAPT指南推荐应用评分指导DAPT的个体化疗程选择，在植入冠脉支架时选用PRECISE-DAPT评分，安全应用DAPT12个月后，使用DAPT评分。关于P2Y₁₂抑制剂的选择和疗程的推荐要点表明：对于ACS患者，无论PCI或药物治疗，默认DAPT的疗程应为12个月（I A）；对于ACS药物治疗的高出血风险患者，应考虑至少1个月的DAPT（IIa，C）；对于ACS置入支架的高出血风险患者，应考虑6个月的DAPT（IIa，B）；在可耐受DAPT且无出血并发症的ACS患者可考虑超过12个月的治疗（IIa，B）。对于P2Y₁₂受体抑制剂之间的换药策略推荐：急诊时，由氯吡格雷转换为替格瑞洛，需服用替格瑞洛负荷量180 mg，不考虑氯吡格雷服用的时间和剂量；由替格瑞洛转换为氯吡格雷，需服用替格瑞洛24 h后服用氯吡格雷600 mg。慢性时，由氯吡格雷转换为替格瑞洛，需服用氯吡格雷24 h后，服用替格瑞洛维持量90 mg bid；由替格瑞洛转换为氯吡格雷，需服用替格瑞洛24 h后，服用氯吡格雷600 mg。

2018年ESC-血运重建指南抗栓治疗相较2014版变化更新要点如下：新增IIa 推荐：非瓣膜性房颤患者进行抗凝和抗血小板治疗时，NOAC优于VKA（A）。新增IIb 推荐：对于首次应用P2Y₁₂受体抑制剂患者，PCI术中可以推荐坎格瑞洛（A）；对于首次应用P2Y₁₂受体抑制剂的ACS患者，PCI术中可以推荐GPI（C）；PCI术后抗凝，推荐达比加群150 mg优于110 mg剂量联合单抗治疗（A）；可适当根据ACS患者血小板功能进行P2Y₁₂受体抑制剂的降阶治疗（A）。对于降级，NSTE-ACS行PCI常规使用比伐芦定抗凝（A），由I → IIb；STEMI行PCI常规使用比伐芦定抗凝（A）与心脏外科手术患者通过血小板功能指导术前抗血小板药物时程（B）则由IIa → IIb。同时指南推荐对PCI后患者进行个体化DAPT（Figure 1）。

对于抗栓研究的探索，“十三五”期间研究方向是创建完整的抗栓优化诊、防、治体系和示范..，冠心病血栓事件预测及优化干预技术研究包括构建风险评分、建立评价标准、优化干预策略以及创新管理模式几个方面。国家“十三五”重点研发计划项目为重大慢病防治专项-冠心病血栓事件预测与优化干预技术研究，由..总医院、阜外医院、北医三院、重庆新桥医院、广东心血管病研究所等协作完成。OPT-PEACE研究是国际上首项对比冠状动脉支架置入后6或12个月DAPT与单药抗血小板治疗对胃肠道粘膜损伤的影响：采用安翰磁控胶囊胃镜（AMCE）评价的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。2017年7月13日成功入选首例患者，现已成功入选427例，随机化102例（截止2018年9月4日）。