TCT 2018｜LEADERS FREE Ⅱ研究：TCT 30年，蓝帆医疗旗下柏盛国际最新证据点亮高出血风险患者PCI

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高出血风险患者在冠心病行PCI术患者人群中的比例至少达20%，但由于其合并病症复杂、治疗风险和临床试验难度高，长期以来被各种临床试验排除在入组样本之外，临床上则长期只能以金属裸支架（BMS）进行治疗。以柏盛国际BioFreedom™ DCS支架为主体开展的LEADERS FREE和LEADERS FREE II研究，却专门针对这一人群的治疗难题，其所纳入的全部患者至少有一项高出血风险，旨在为这一人群提供一个替代BMS的策略，即以无聚合物BA9™药物涂层支架（DCS）联合超短时间一个月DAPT进行治疗：在保证高出血风险患者安全性的同时，享有药物涂层支架在降低再狭窄率等方面的临床预后优势。该研究引起了与会专家的深入讨论。《门诊》在第一时间为您传递相关进展。

Mitchell W. Krucoff教授首先介绍了LEADERS FREE II研究的相关背景。既往针对接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的高出血风险人群，PCI术中通常选择裸金属支架（BMS），并在术后应用双联抗血小板治疗（DAPT）1个月。我们尝试在高出血风险（HBR）人群中，应用一种无聚合物载体的药物涂层支架BioFreedom™（即DCS），该支架应用柏盛国际专利药物Biolimus A9™（40-烷氧基烷基雷帕霉素，一种雷帕霉素的高度亲脂衍生物）作为药物涂层，其亲脂性是现有莫司类药物的10倍，可释放到血管壁中长达1个月。

Philip Urban教授等在前期开展了LEADERS FREE研究，以评估DCS安全性（心源性死亡、心肌梗死或支架内血栓形成）和有效性终点（靶病变血运重建）均达到了优效性，两组的出血事件风险相似。此研究是覆盖4大洲20个国家68家医疗中心2,466例患者的大规模随机、双盲临床研究，其所纳入人群均为高出血风险PCI患者，且术后只接受1个月DAPT。BioFreedom™此项研究结果发表在影响因子高达79.258的世界顶级权威心血管医学杂志《新英格兰医学杂志》。

在前期研究基础上，Krucoff教授等进一步开展了LEADERS FREE II研究。LEADERS FREE II研究的主要目的包括：首先，在独立的前瞻性HBR（高出血风险）人群中，重复和验证LEADERS FREE研究的结论，即DCS与BMS对比的有效性和安全性；其次，验证LEADERS FREE研究的所得结论是否具有普适性，即纳入北美人群受试者后所得结论是否一致；最后，应用单支研究组（仅DCS组）设计，DCS作为研究重点更为突出。

LEADERS FREE II试验得出了积极的数据结果，此项研究是BioFreedom™药物涂层支架进入美国市场的关键里程碑。

研究在欧洲和北美多个中心开展，共纳入1,203例接受DCS植入术的患者，包括美国594例、加拿大167例和欧洲（5个国家）442例，其中1,148 例（95.4%）完成了12个月随访或者死亡。对照组直接采用LEADERS FREE研究中的BMS组，纳入完成12个月随访或者死亡的患者1,189例（98.2%）。研究的主要安全性终点为1年时心源性死亡和心肌梗死组成的复合终点事件（同时进行非劣效性和优效性检验）；主要有效性终点为1年时发生临床驱动的靶病变再次血运重建（TLR，优效性检验）。

研究结果表明，两组纳入的受试者均具有“HBR（高出血风险）特征”，即每个患者具有1.74个HBR（高出血风险）特征要素。两组基线资料相比较，DCS组平均身体质量指数（BMI）、既往PCI、既往冠状动脉旁路移植（CABG）和充血性心力衰竭率均高于BMS组。

手术表征方面，DCS组支架内再狭窄（ISR）和冠状动脉完全闭塞（CTO）率，以及每例患者平均植入支架长度值等均高于BMS组。受试者出院时和随访1个月时DAPT率分别为92.0%和92.1%。

安全性方面，随访365天，DCS组和BMS组的主要安全性终点事件率分别为8.6%和12.3%（HR 0.67，95% CI：0.51-0.88），达到非劣效性（P ＜0.0001）和优效性（P = 0.0025），其中以BioFreedom™为代表的DCS组的心源性死亡和心肌梗死率均低于裸金属支架BMS组（Figure 1）。

LEADERS FREE II研究结果令人振奋，也得到了与会专家学者的一致肯定并展开讨论。讨论主要集中在以下三个方面：

首先，LEADERS FREE II研究与LEADERS FREE研究一脉相承，具有高水平的临床试验设计和较高的研究质量。2015年11月发表于影响因子高达79.258的 《新英格兰杂志》中的LEADERS FREE研究在欧洲多个国家和中心入选了相当规模的受试者人群，应用随机、双盲、对照的试验设计证实了柏盛国际的BioFreedom™作为DCS的安全性和有效性，该研究的发表引起了广泛关注并影响后续指南对新一代DES相关推荐的修订。该研究选择了更多中心、更大规模、更具代表性的受试人群；其中，北美中心的受试者数量>50%，且再次覆盖了欧洲中心；受试者入组标准更加符合HBR（高出血风险）特点；受试者的基线变量因素多达40个，采取了5个倾向性分层；研究仅设计DCS单组治疗，针对性更强。因此，该研究再次验证了BioFreedom™为代表的DCS联合DAPT治疗1个月的显著获益，证实这一系列研究结果的可靠性。

其次，BioFreedom™为代表的DCS可能成为特定患者人群PCI支架植入治疗的优化策略。与会学者讨论指出，在BMS临床应用日益减少、甚至面临淘汰的今天，我们迫切需求探索新的支架设计方案，以适用于可能缩短的DAPT时程。此DCS的出现和相关研究正是应对了这一需求。该研究选择高出血风险HBR（高出血风险）人群为研究对象，DAPT时程仅持续1个月，显示DCS的终点全面优于BMS。

最后，LEADERS FREE II研究启示我们，此DCS可能在更大范围的患者人群中获益。进一步的研究可以针对不同患者人群例如包括我国患者在内的东亚人群，和糖尿病等并发症人群等。鉴于我国人群较西方人群具有更高的出血风险，因此探索BioFreedom™无聚合物BiolimusA9™药物涂层支架(DCS)在我国患者中的获益可能更具意义。