2018 ESMO | AURA3研究中奥希替尼耐药机制的分析

作者：熵减

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在2018年ESMO的Proffered Paper session上，来自美国休斯敦的Vassiliki A教授公布其关于二线使用奥希替尼耐药机制的研究成果。截至目前，各报道中奥希替希耐药的病例数量均十分有限，且有很高比例的耐药患者没有明确的耐药驱动基因。相比而言，该研究中奥希替尼耐药的病例数量相对较多，在297例接受奥希替尼治疗组的患者中，获得了83例患者的血浆样本并进行突变检测，具有一定的参考借鉴意义。 

该研究结果表明，奥希替尼主要耐药机制为EGFR-C797S突变和MET基因扩增，但发生的概率均不高，分别为15%和19%，也就是说，对于奥希替尼而言，不具备相对稳定和占多数的耐药突变，即使是本研究中比例最高的MET基因扩增，也只在19%的耐药患者中检出。这提示我们，奥希替尼耐药患者或许需要再次进行基因检测而明确耐药驱动基因类型，针对C797S或MET扩增而盲试后续治疗药物的成功概率是很低的。

具体研究内容如下

III期AURA3试验（NCT02151981）结果表明，对于T790M阳性突变的晚期NSCLC患者，在接受了EGFR-TKI治疗且疾病发生进展的状况下，奥希替尼比含铂双药化疗方案具有更好的疗效。 本研究报道了在AURA3试验中，奥希替尼治疗后疾病发生进展患者的ctDNA基因组谱，探究该类患者对奥希替尼的耐药机制。

将经过一线EGFR-TKI治疗，疾病发生进展的EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC的患者以2：1随机分配至奥希替尼组（80 mg/d）和含铂双药化疗组。分别在基线处和疾病进展/治疗中断时采集患者的血浆样品。 通过新一代测序（NGS; Guardant Health，Guardant360,73基因组）分析血浆样品。

在随机接受奥希替尼治疗组的279例患者中，研究共获得了83例患者（30％）在疾病进展/治疗中断时的血浆样本，并完成了其中73例（ 73/83，88％）患者在基线的 EGFR突变（L858R，外显子19缺失或T790M）检测。 

• 在这73个患者中，36例（49％）在疾病进展/治疗中断时未检测到T790M突变，即T790M耐药突变位点丢失；

• 11例（15％）发生了EGFR-C797突变（C797S 10例; C797G1例），这是奥希替尼耐药后EGFR基因突变（21%）中最主要的突变类型；

• 14例（19％）发生了MET扩增；

• 4例（5％）发生HER2扩增；

• 其他获得性耐药机制还包括BRAF（V600E，n = 3; 4％），KRAS（n = 1; 1％）和PIK3CA突变（n = 3; 4％），以及融合突变 ：FGFR3，RET和NTRK（n = 3; 4％）。

 *三代EGFR-TKI耐药基因类型和机制，作者附