2018年诺贝尔生理学或医学奖深度解读！

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北京时间10月1日下午17：30，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自德克萨斯大学的研究者詹姆斯·艾利森（James P.Allison）教授和..京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）教授因发现抑制负向免疫调节的新型癌症疗法而获得此奖。

癌症每年会导致数百万人死亡，如今其已经成为威胁人类健康的头号威胁。今年的诺贝尔生理学奖建立了一种完全新型的癌症治疗原则，即通过刺激机体免疫系统的先天能力来攻击肿瘤细胞。

James P. Allison教授对一种已知蛋白进行了深入研究，该蛋白能作为免疫系统的制动器，他意识到了释放该制动器的潜力，从而就能释放机体免疫细胞来攻击肿瘤组织，随后研究者James P. Allison创建了一种治疗癌症患者的新方法；与此同时，研究者Tasuku Honjo在免疫细胞中发现了一种特殊的蛋白质，当对该蛋白质的功能仔细研究后，他发现，该蛋白质同样也能作为一种制动器，但其却发挥着不同的作用机制，而基于该研究发现所开发的疗法或许就能有效抵御癌症。

研究者Allison和Honjo阐明了通过抑制免疫系统制动器的不同策略如何有效治疗癌症，两位获奖者的重大发现是未来人类抗击癌症的里程碑。

我们的免疫防御机制能用来进行癌症治疗吗？

癌症常常包含了多种不同的疾病，其所表现出的特点就是异常细胞拥有无限增殖的能力，其能扩散到机体健康器官和组织中，目前有大量的疗法能用作癌症治疗，包括外科手术、放疗和其它策略，而且其中有些癌症疗法已经获得过诺贝尔奖，比如治疗前列腺癌的激素疗法（Huggins， 1966）、化学疗法（Elion和Hitchins， 1988）、用于白血病的骨髓移植疗法（Thomas 1990）。然而一些进行性的恶性癌症往往难以应对，因此研究人员就迫切需要开发出新型的癌症疗法。

在19世纪晚期和20世纪初期流行着一种新型理论，即通过激活机体免疫系统或许能作为攻击肿瘤细胞的新型疗法，有研究人员就尝试利用细菌感染患者来激活其机体的免疫防御机制，结果似乎收效甚微，如今一种改进型的策略用来治疗膀胱癌，当然了科学家们还需要深入研究获取更多的相关知识，于是很多研究者参与到了密集的基础研究中，同时他们也试图研究阐明调节机体免疫力的新型机制，以及机体免疫系统如何有效识别癌细胞。尽管研究人员取得了一定的进展，但是尝试开发革命性的抗癌疗法依然举步维艰。

免疫系统的加速器和制动器

机体免疫系统的基础特性是能够有效区分“自我”与“非自我”，因此当面对外来入侵的细菌、病毒和其它威胁时，机体免疫系统常常能有效发挥作用，T细胞是一种特殊的白细胞，其也是免疫防御机制的关键成员，T细胞表面拥有特殊的受体，其能结合一些异物结构，而诸如这样的结合作用能够诱发机体免疫系统参与到防御过程中去。通过添加一些扮演T细胞加速器的额外蛋白就能有效诱发一种完全成熟的免疫反应（如图）。

很多研究人员都尝试进行研究来寻找特殊的蛋白质来作为T细胞制动器，从而抑制机体免疫激活，加速器和制动器之间的精细化平衡对于机体免疫系统的严密控制非常重要，其能够保证免疫系统充分参与到了抵御外来入侵者的攻击中，同时还能够避免免疫系统过度激活而引发健康细胞和组织出现自身免疫破坏。

免疫疗法的新原理

在20世纪90年代，当研究者James P. Allison在加利福尼亚大学的实验室从事研究期间，他对T细胞蛋白CTLA-4进行了深入研究，其是发现蛋白CTLA-4能作为T细胞制动器角色的科学家之一，如今其它研究小组正在研究阐明是否该蛋白能作为治疗自身免疫性疾病的靶点；而研究者Allison有着完全不同的想法，他开发出了一种特殊抗体，能够结合CTLA-4并且阻断其功能（见图），如今他正在研究想要阐明是否阻断CTLA-4蛋白的功能能够释放T细胞的制动，同时释放免疫系统攻击癌细胞的能力。Allison与其同事于1994年进行了首轮试验，随后他们又对实验进行了重复，结果让人不可思议，研究者所开发的特殊抗体能够抑制制动器并且释放机体免疫系统的抗肿瘤T细胞活性，从而成功治疗了癌症小鼠；尽管制药行业对此兴趣不大，但Allison一直在密切研究，他希望能够开发出一种适合人类的新型抗癌疗法，随后当他与其他研究人员联合研究于2010年发表了一项针对恶性黑色素瘤患者的重要临床研究成果，文章中研究者表示，多名患者身上的癌症症状消失了，而且诸如这样的研究结果此前从未在患者群体中被发现。

左上角：T细胞的激活需要T细胞受体结合到其它被识别为异物的免疫细胞的特殊结构上，而作为T细胞加速器的蛋白质则是T细胞激活所需要的；CTLA-4能作为T细胞的制动器来抑制加速器的功能。左下角：抵御CTLA-4的抗体（绿色）能够阻断制动器的功能，从而促进T细胞激活，并且攻击癌细胞。右上角：PD-1是另外一种T细胞制动器，其能抑制T细胞的激活。右下角：抵御PD-1的抗体能够抑制制动器的功能，从而促进T细胞激活，高效攻击癌细胞。

PD-1的发现及其对癌症疗法的重要性

1992年，在研究者Allison发现CTLA-4之前，来自..的研究者Tasuku Honjo就发现了PD-1，其是T细胞表面另外一种特殊蛋白，多年来研究者Honjo一直在探索其功能，他表示，PD-1与CTLA-4相似，其也能作为T细胞的制动器，但却有着另外一套作用机制（见图）。在动物实验中，阻断PD-1或许能作为抵御癌症的新型疗法；为此研究人员也试图利用PD-1来有效治疗癌症患者，2012年的一项关键研究明确了治疗多种不同类型癌症的疗效；研究结果非常显著，研究人员成功治疗了一些转移性的癌症患者，同时让患者的疾病症状得到了长期缓解，而这在以前基本是无法实现的。

癌症免疫检查点疗法的今年和未来

最初的研究中，研究人员阐明了阻断CTLA-4和PD-1的效果，而且其临床治疗效果非常显著；研究人员将其称之为免疫检查点疗法（immune checkpoint therapy），该疗法能够有效改变恶性癌症患者的治疗结局；与其它癌症疗法类似，这种疗法也会产生严重的副作用，有时候甚至会危及患者生命，而这些副作用是由过度免疫反应所诱发的自身免疫反应所致，但其是可以进行控制的，如今研究人员一直在深入研究来阐明该疗法背后所设计的分子机制，他们希望后期能够开发出副作用较小的改进版疗法。

在两种疗法中，抵御PD-1的检查点疗法被认为在多种类型癌症的治疗过程中能够有效发挥作用，包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤等，而且最新临床研究结果显示，同时靶向作用CTLA-4和PD-1的联合疗法或许能够更加有效地治疗黑色素瘤患者；因此两位研究者希望能够将不同的疗法进行结合来释放免疫系统的抑制，从而更加有效地消除肿瘤。目前研究人员正在对多种类型癌症进行大量的检查点疗法。

100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进机体免疫系统来抵御多种癌症，在这两位诺贝尔奖获得者取得的重大发现之前，癌症临床研究所取得的进展并不显著，如今检查点疗法已经能够彻底改变癌症的治疗，同时其也能从根本上改变未来癌症的管理模式。

关键研究成果： Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895. 
 
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736. 
 
Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103. 
 
Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151. 
 
Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034. 
 
Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717. 
 
Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.

获奖者简介：

James P. Allison

1948年出生于美国得克萨斯州，1973年获得得克萨斯大学博士学位，从2012年开始就职于德克萨斯大学MD安德森癌症中心。

Tasuku Honjo

1942年出生于..东京，1966年取得医学博士学位，目前就职于..京都大学

Cell：细胞治疗领域观察者

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